El tratamiento del dolor crónico sigue dependiendo en gran medida de los opioides. Si bien son eficaces, son altamente adictivos y potencialmente mortales si se usan de forma indebida.
por la Universidad de Washington en St. Louis
En la búsqueda por desarrollar una alternativa segura y efectiva a los opioides, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y la Universidad de Stanford han desarrollado un compuesto que imita una molécula natural encontrada en la planta de cannabis , aprovechando sus propiedades analgésicas sin causar adicción o efectos secundarios que alteren la mente en ratones.
Aunque se necesitan más estudios, el compuesto parece prometedor como analgésico no adictivo que podría ayudar a los aproximadamente 50 millones de personas en los EE. UU. que sufren dolor crónico. El estudio se publicó en Nature .
«Existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos no adictivos para el dolor crónico, y ese ha sido el principal objetivo de mi laboratorio durante los últimos 15 años», dijo el autor principal del estudio, Susruta Majumdar, Ph.D., profesor de anestesiología en WashU Medicine.
«El compuesto diseñado a medida que creamos se adhiere a los receptores que reducen el dolor en el cuerpo, pero, por diseño, no puede llegar al cerebro. Esto significa que el compuesto evita los efectos secundarios psicoactivos, como los cambios de humor, y no es adictivo porque no actúa sobre el centro de recompensa del cerebro».
Los opioides atenúan la sensación de dolor en el cerebro y secuestran el sistema de recompensa del cerebro, lo que desencadena la liberación de dopamina y la sensación de placer, que es lo que hace que estas drogas sean tan adictivas. A pesar de las advertencias de salud pública generalizadas y la atención de los medios de comunicación centrada en los peligros de la adicción a los opioides, todavía se producen numerosas muertes por sobredosis.
En 2022, unas 82.000 muertes en Estados Unidos estuvieron relacionadas con los opioides. Por eso, los científicos están trabajando tan duro para desarrollar tratamientos alternativos para el dolor.
«Durante milenios, la gente ha recurrido a la marihuana como tratamiento para el dolor», explicó el coautor del estudio, Robert W. Gereau, Ph.D., profesor de Anestesiología Dr. Seymour y Rose T. Brown y director del Centro de Medicina del Dolor de WashU.
«Los ensayos clínicos también han evaluado si el cannabis proporciona un alivio del dolor a largo plazo. Pero, inevitablemente, los efectos secundarios psicoactivos del cannabis han sido problemáticos, lo que ha impedido que el cannabis se considere una opción de tratamiento viable para el dolor. Sin embargo, pudimos superar ese problema».
Las propiedades psicoactivas de la marihuana se deben a las moléculas naturales que se encuentran en la planta de cannabis, llamadas moléculas cannabinoides, que se unen a un receptor, llamado receptor cannabinoide 1 (CB1), en la superficie de las células cerebrales y en las células nerviosas que detectan el dolor en todo el cuerpo.
En colaboración con colaboradores de la Universidad de Stanford, el coautor principal Vipin Rangari, Ph.D., investigador postdoctoral asociado de Medicina de WashU en el laboratorio de Majumdar, diseñó una molécula cannabinoide con una carga positiva, evitando que cruce la barrera hematoencefálica hacia el cerebro y permitiendo al mismo tiempo que la molécula interactúe con los receptores CB1 en otras partes del cuerpo.
Al modificar la molécula de manera que sólo se una a las células nerviosas sensibles al dolor fuera del cerebro, los investigadores lograron aliviar el dolor sin efectos secundarios que alteraran la mente.
Probaron el compuesto cannabinoide sintético modificado en modelos de ratones con dolor por lesión nerviosa y dolores de cabeza por migraña, midiendo la hipersensibilidad al tacto como indicador del dolor.
La aplicación de un estímulo que normalmente no produce dolor permite a los investigadores evaluar indirectamente el dolor en ratones. En ambos modelos de ratones, las inyecciones del compuesto modificado eliminaron la hipersensibilidad al tacto.
En el caso de muchos analgésicos, en particular los opioides, la tolerancia a los medicamentos a lo largo del tiempo puede limitar su eficacia a largo plazo y requerir dosis más altas de medicamento para lograr el mismo nivel de alivio del dolor.
En este estudio, el compuesto modificado ofreció un alivio prolongado del dolor: los animales no mostraron signos de desarrollar tolerancia a pesar de los tratamientos con el compuesto dos veces al día durante nueve días. Esta es una señal prometedora de que la molécula podría usarse como un fármaco no adictivo para aliviar el dolor crónico , que requiere un tratamiento continuo en el tiempo.
La eliminación de la tolerancia del compuesto fue el resultado de un diseño a medida del mismo. Los colaboradores de Stanford realizaron un sofisticado modelado computacional que reveló una cavidad oculta en el receptor CB1 que podría servir como un sitio de unión adicional.
El bolsillo oculto, confirmado por modelos estructurales, conduce a una actividad celular reducida relacionada con el desarrollo de tolerancia en comparación con el sitio de unión convencional, pero se consideraba inaccesible para los cannabinoides. Los investigadores descubrieron que el bolsillo se abre durante períodos cortos de tiempo, lo que permite que el compuesto cannabinoide modificado se una, minimizando así la tolerancia.
Según Majumdar, diseñar moléculas que alivien el dolor con efectos secundarios mínimos es un desafío. Los investigadores planean seguir desarrollando el compuesto para convertirlo en un fármaco oral que pueda evaluarse en ensayos clínicos .
Más información: Susruta Majumdar, Un bolsillo críptico en CB1 impulsa la selectividad periférica y funcional, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08618-7 . www.nature.com/articles/s41586-025-08618-7
