Las células tumorales que circulan en la sangre son las células germinales de las metástasis del cáncer de mama. Son muy raras y hasta ahora no se han reproducido en placas de cultivo, lo que ha dificultado la investigación sobre la resistencia a las terapias.
por el Centro Alemán de Investigación del Cáncer
Un equipo del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), el Instituto de Células Madre de Heidelberg HI-STEM y el NCT Heidelberg ha conseguido por primera vez cultivar organoides tumorales estables directamente a partir de muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama. Con estos minitumores, los investigadores han podido descifrar una vía de señalización molecular que garantiza la supervivencia de las células cancerosas y la resistencia a la terapia. Con este conocimiento, el equipo ha podido desarrollar un método para eliminar específicamente estas células tumorales en experimentos de laboratorio.
Los hallazgos aparecen en Nature Cancer .
Las metástasis son ramificaciones peligrosas de tumores que se propagan a órganos vitales como el hígado, los pulmones o el cerebro y suelen ser difíciles de tratar. Aunque el pronóstico para las pacientes con cáncer de mama ha mejorado significativamente en las últimas décadas, el cáncer de mama metastásico sigue planteando un gran desafío, ya que las metástasis a menudo solo responden temporalmente al tratamiento.
Las metástasis del cáncer de mama se originan a partir de células cancerosas que se desprenden del tumor primario y migran a otros órganos a través del torrente sanguíneo. Estas células cancerosas circulantes (CTC) son extremadamente raras y se esconden entre los miles de millones de células sanguíneas.
Andreas Trumpp, jefe de la división de investigación del DKFZ y director de HI-STEM, demostró hace años que sólo unas pocas células tumorales circulantes son capaces de formar una nueva metástasis en otro órgano. Estas células germinales de metástasis, en su mayoría resistentes a la terapia, son muy raras, difíciles de aislar y hasta ahora no se podían reproducir en el laboratorio.
«Esto dificulta el desarrollo de nuevas terapias dirigidas que ataquen directamente a las células que inician la metástasis. Sin embargo, si entendemos cómo sobreviven estas células a la terapia inicial y qué impulsa su resistencia, podríamos abordar la formación de metástasis de cáncer de mama desde la raíz y quizás algún día incluso prevenirlas», explica el primer autor del artículo, Roberto Würth, del laboratorio de Trumpp.
El equipo de Trumpp ha conseguido por primera vez multiplicar las CTC de muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama y cultivarlas como organoides tumorales estables en la placa de cultivo. Hasta ahora, esto siempre ha requerido un desvío, es decir, la propagación compleja y prolongada de las CTC en ratones inmunodeficientes. Para comprender cómo las células tumorales se vuelven resistentes a las terapias, los investigadores necesitaban material tumoral de diferentes momentos del curso de la enfermedad. A diferencia de la extracción quirúrgica de muestras de tejido (biopsias), las muestras de sangre son sencillas y se pueden tomar varias veces.
Los minitumores tridimensionales y específicos del paciente se pueden cultivar a partir de muestras de sangre varias veces durante el curso de la enfermedad y son ideales para investigar los mecanismos moleculares que permiten que los tumores sobrevivan a pesar de la terapia. También se pueden realizar pruebas preclínicas de la eficacia de los medicamentos contra el cáncer ya disponibles de forma rápida y a gran escala en organoides en la placa de cultivo.
En el ensayo clínico de registro CATCH en el NCT Heidelberg se analizó la diversidad genética de las células de cáncer de mama de las pacientes. Gracias al cultivo exitoso de los organoides, el equipo de investigación interdisciplinario de Trumpp, en estrecha colaboración con los expertos del ensayo CATCH, pudo identificar una vía de señalización clave que asegura el crecimiento y la supervivencia de las CTC de cáncer de mama en la sangre.
La proteína NRG1 (neuregulina 1) actúa como un «combustible» vital. Se une al receptor HER3 de las células cancerosas y, junto con el receptor HER2, activa las vías de señalización que garantizan el crecimiento y la supervivencia de las células. Incluso si este combustible se agota o los receptores están bloqueados por fármacos, las células encuentran nuevos trucos. Una vía de señalización alternativa, controlada por el FGFR1 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos), interviene y garantiza el crecimiento y la supervivencia.
«Con la ayuda de estos ‘bypasses’, los tumores reaccionan a las influencias externas, por ejemplo, a las terapias dirigidas contra HER2. Este es un mecanismo decisivo en el desarrollo de la resistencia a la terapia «, explica Würth. Pero hay salidas: los investigadores utilizaron organoides para demostrar que un bloqueo combinado de ambas vías de señalización (NRG1-HER2/3 y FGFR) puede detener eficazmente la proliferación de células tumorales e inducir la muerte celular.
Trumpp resume: «La posibilidad de cultivar CTC a partir de la sangre de pacientes con cáncer de mama como organoides tumorales en el laboratorio en diferentes momentos es un avance decisivo. Esto hace que sea mucho más fácil investigar cómo las células tumorales se vuelven resistentes a las terapias. Sobre esta base, podemos desarrollar nuevos tratamientos que también pueden matar específicamente a las células tumorales resistentes» .
«Otra posibilidad es adaptar las terapias existentes de forma que se reduzca o incluso se evite desde el principio el desarrollo de resistencias y metástasis. Como los organoides son específicos para cada paciente, este método es adecuado para identificar o desarrollar terapias personalizadas que se adapten de forma óptima a las respectivas enfermedades».
Antes de que el método pueda utilizarse para tratar a pacientes con cáncer de mama , primero debe probarse en ensayos clínicos.
Más información: Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-024-00882-2
