Los glioblastomas son los tumores cerebrales más comunes y agresivos. Su tasa de supervivencia apenas ha aumentado en los últimos 50 años, lo que indica una necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España
En un artículo publicado esta semana en la revista Molecular Cancer Therapeutics , revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, el equipo dirigido por Massimo Squatrito, responsable del Grupo de Tumores Cerebrales de la Fundación Seve Ballesteros del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), propone una novedosa estrategia terapéutica basada en la combinación de temozolomida, el tratamiento de primera línea para estos pacientes, y dianhidrogalactitol, un fármaco que se está probando en ensayos clínicos y ya está aprobado para el tratamiento de otros tumores.
Actualmente, el principal y prácticamente único tratamiento de los glioblastomas es la combinación de radioterapia y el agente quimioterápico temozolomida, después de la resección quirúrgica de la masa tumoral. Como la mayoría de los agentes quimioterapéuticos utilizados, la temozolomida induce daño al material genético de las células tumorales, provocando su degradación y muerte. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes, estos tumores se vuelven resistentes al fármaco y el tumor continúa creciendo incluso durante el tratamiento.
«Aunque la incidencia de glioblastoma no es excesivamente alta en adultos, son los tumores cerebrales más comunes y no existen tratamientos efectivos ni marcadores de respuesta al tratamiento o de generación de resistencias», dice Squatrito.
Reparación del ADN, la base de la resistencia
¿Por qué los pacientes con glioblastoma dejan de responder a la temozolomida? Squatrito y su equipo arrojaron luz sobre esta cuestión central el año pasado en un artículo publicado en la revista Nature Communications : algunos glioblastomas producen reordenamientos genómicos en el gen de reparación del ADN MGMT, que aumenta su producción y repara el daño del ADN inducido por la temozolomida de modo que el tumor logra crecer y evadir el tratamiento.
En el artículo publicado ahora, los investigadores estudiaron en profundidad la resistencia a la temozolomida mediante el uso de líneas celulares de glioblastoma en las que se silenciaron varios genes clave. Los resultados muestran que esta resistencia no solo depende del gen MGMT sino que también puede estar mediada por fallas en la vía MMR (reparación del ADN) de modo que cuando alguno de sus componentes se altera, las células tumorales acumulan mutaciones que les otorgan la capacidad de evadir los efectos de la temozolomida.
Los tumores son sistemas complejos que utilizan múltiples herramientas para engañar al cuerpo para que apoye su crecimiento y desarrollo. Las terapias combinadas, dirigidas a varios componentes involucrados en el proceso tumoral, son una revolución que brinda esperanza a muchos pacientes. Los avances en el conocimiento de la biología molecular de los tumores permiten la aparición de nuevas terapias y combinaciones dirigidas de las mismas para combatir los tumores y evitar cualquier tipo de resistencia que puedan desarrollar.
Terapia combinada con dianhidrogalactitol
En el presente estudio, los investigadores se centraron en el fármaco dianhidrogalactitol, un agente quimioterapéutico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al sistema nervioso central, donde induce daño al ADN en las células tumorales. El dianhidrogalactitol se está probando actualmente en ensayos clínicos para gliomas y otros tipos de cáncer, como el cáncer de ovario, y ya está aprobado en China para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón.
Los resultados de este estudio muestran que la temozolomida y el dianhidrogalactitol actúan sinérgicamente sobre las células tumorales in vitro, lo que resulta en un crecimiento más lento de estas células en comparación con cuando se tratan con cada fármaco individualmente. Los investigadores observaron resultados similares en ratones con tumores cerebrales, que sobrevivieron más tiempo cuando se trataron simultáneamente con temozolomida y dianhidrogalactitol.
Además, los resultados sugieren que, a diferencia de la temozolomida, los efectos anticancerígenos del dianhidrogalactitol son independientes del gen de reparación del ADN MGMT y de la vía MMR. “Nuestros datos muestran que el dianhidrogalactitol podría ser un tratamiento eficaz que elude los mecanismos de resistencia que surgen durante el tratamiento con temozolomida ”, explica Miguel Jiménez-Alcázar, primer autor del artículo.
“Los resultados que obtuvimos con este estudio son de gran interés, ya que podrían conducir a una mejora sustancial en la evolución de estos pacientes”, dice Squatrito. «Ahora se convierte en una cuestión de urgencia llevar estos hallazgos a la práctica clínica para ver si esta combinación de fármacos aumenta la supervivencia; ambos fármacos están disponibles clínicamente, lo que podría acelerar la línea de tiempo de este nuevo enfoque», concluye.
