El empalme alternativo de ARN es como un editor de cine que corta y reorganiza escenas del mismo metraje para crear diferentes versiones de una película. Al seleccionar qué escenas conservar y cuáles descartar, el editor puede producir un drama, una comedia o incluso un thriller, todo a partir de la misma materia prima. De forma similar, las células empalman el ARN de diferentes maneras para producir diversas proteínas a partir de un solo gen, ajustando su función según las necesidades. Sin embargo, cuando el cáncer reescribe el guion, este proceso se descontrola, impulsando el crecimiento y la supervivencia del tumor.
por Cara McDonough, Laboratorio Jackson
En un estudio reciente publicado en la edición del 15 de febrero de Nature Communications , científicos del Laboratorio Jackson (JAX) y UConn Health no solo demuestran cómo el cáncer se aprovecha de este empalme y reordenamiento del ARN, estrechamente regulados, sino que también introducen una posible estrategia terapéutica que podría ralentizar o incluso reducir el tamaño de tumores agresivos y difíciles de tratar. Este descubrimiento podría transformar la forma en que tratamos cánceres agresivos, como el cáncer de mama triple negativo y ciertos tumores cerebrales , donde las opciones de tratamiento actuales son limitadas.
En el centro de este trabajo, dirigido por Olga Anczuków, profesora asociada del JAX y codirectora del programa del Centro Oncológico JAX, designado por el NCI, se encuentran diminutos elementos genéticos llamados exones venenosos, el mecanismo natural que desactiva la producción de proteínas. Cuando estos exones se incluyen en un mensaje de ARN, desencadenan su destrucción antes de que se pueda producir una proteína, lo que previene la actividad celular dañina. En las células sanas , los exones venenosos regulan los niveles de proteínas clave, manteniendo la maquinaria genética bajo control. Sin embargo, en el cáncer, este mecanismo de seguridad a menudo falla.
Anczuków y su equipo, que incluye a Nathan Leclair, estudiante de posgrado de medicina y doctorado en UConn Health y el Laboratorio Jackson, quien dirigió la investigación, y Mattia Brugiolo, investigadora que aportó su experiencia, descubrieron que las células cancerosas suprimen la actividad del exón venenoso en un gen crítico llamado TRA2β. Por lo tanto, los niveles de la proteína TRA2β aumentan dentro de las células cancerosas, lo que provoca la proliferación tumoral.
Además, el equipo encontró una correlación entre los niveles de exones tóxicos y la evolución de los pacientes. «Hemos demostrado por primera vez que la inclusión de bajos niveles de exones tóxicos en el gen TRA2β se asocia con malos resultados en muchos tipos de cáncer, especialmente en cánceres agresivos y difíciles de tratar», afirmó Anczuków. Estos incluyen cáncer de mama , tumores cerebrales, cánceres de ovario , cánceres de piel, leucemias y cánceres colorrectales , explicó Anczuków.
Anczuków, Leclair y Brugiolo investigaron si podían aumentar la inclusión del exón venenoso en el gen TRA2β y reactivar el interruptor de seguridad. Encontraron la respuesta en los oligonucleótidos antisentido (ASO), fragmentos de ARN sintético que pueden diseñarse para aumentar la inclusión del exón venenoso de maneras específicas. Al introducirse en células cancerosas, los ASO activaron eficazmente el interruptor genético, restaurando la capacidad natural del organismo para degradar el exceso de ARN TRA2β e inhibir la progresión tumoral.
«Descubrimos que los ASO pueden impulsar rápidamente la inclusión de exones tóxicos, lo que básicamente engaña a la célula cancerosa para que desactive sus propias señales de crecimiento», afirmó Leclair. «Estos exones tóxicos funcionan como un reóstato, ajustando rápidamente los niveles de proteína, lo que podría convertir a los ASO en una terapia altamente precisa y eficaz para cánceres agresivos».
Curiosamente, cuando los investigadores eliminaron por completo las proteínas TRA2β mediante la edición genética CRISPR, los tumores continuaron creciendo, lo que sugiere que dirigirse al ARN en lugar de a la proteína podría ser un enfoque más eficaz. «Esto nos indica que el ARN con exones venenosos no solo silencia TRA2β», explicó Anczuków. «Es probable que secuestre otras proteínas de unión al ARN, creando un entorno aún más tóxico para las células cancerosas».
Estudios posteriores perfeccionarán las terapias basadas en ASO y explorarán su administración a tumores. Sin embargo, datos preliminares sugieren que los ASO son altamente específicos y no interfieren con la función celular normal, lo que los convierte en candidatos prometedores para futuros tratamientos contra el cáncer.
Más información: Nathan K. Leclair et al., La inclusión del exón venenoso de TRA2β mediada por oligonucleótidos antisentido induce la expresión de un lncRNA con efectos antitumorales, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-56913-8
