Potencialmente más del 90% de los casos de enfermedad de Alzheimer no ocurrirían sin la contribución de un solo gen (APOE), según un nuevo análisis dirigido por investigadores de la UCL.
por el University College de Londres
Los científicos también descubrieron que cerca de la mitad de todos los casos de demencia probablemente no surgirían sin la influencia del gen.
Los investigadores dicen que los hallazgos, publicados en npj Dementia , resaltan a este gen (y la proteína que produce) como un objetivo poderoso pero poco reconocido para el desarrollo de fármacos, que podría tener el alcance de prevenir o tratar una gran proporción de todas las demencias.
El gen APOE se ha relacionado desde hace mucho tiempo con la enfermedad de Alzheimer. Existen tres tipos comunes (alelos) del gen, conocidos como ε2, ε3 y ε4. Cada persona es portadora de dos genes APOE, lo que da lugar a seis combinaciones diferentes de las variantes ε2, ε3 y ε4.
En la década de 1990, los genetistas establecieron que las personas portadoras de una o más variantes ε4 enfrentan un riesgo mucho mayor de padecer Alzheimer que aquellos con dos copias de la variante ε3, heredada más comúnmente, y que los grupos con ε2 experimentan menos riesgo en relación con los portadores de ε3.
El autor principal, el Dr. Dylan Williams (División de Psiquiatría de la UCL y Unidad de Salud y Envejecimiento a lo Largo de la Vida de la UCL), afirmó: «Durante mucho tiempo hemos subestimado la contribución del gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. La variante ε4 de APOE es ampliamente reconocida como perjudicial por los investigadores de la demencia, pero gran parte de la enfermedad no se produciría sin el impacto adicional del alelo común ε3, que generalmente se ha percibido erróneamente como neutral en términos de riesgo de Alzheimer».
Al considerar las contribuciones de ε3 y ε4, observamos que la APOE potencialmente influye en casi todos los casos de Alzheimer. Por lo tanto, si supiéramos cómo reducir el riesgo que las variantes ε3 y ε4 confieren a las personas, podríamos prevenir la mayoría de las enfermedades.
Métodos y hallazgos clave
El estudio constituye el modelo más completo hasta la fecha sobre la proporción de casos de Alzheimer y demencia que surgen en la población debido a la variación común en APOE. Los investigadores recopilaron evidencia sobre la relación entre los alelos ε3 y ε4 y un mayor riesgo de Alzheimer, cualquier forma de demencia y los cambios cerebrales que conducen a esta enfermedad.
La clave de este estudio fue el uso de conjuntos de datos de cuatro estudios extremadamente grandes (con un total de más de 450.000 participantes) que les permitieron encontrar muchas personas en el grupo poco común con dos copias de la variante ε2 y utilizar este grupo como una línea de base de bajo riesgo en sus cálculos por primera vez en un análisis de este tipo.
Los investigadores estimaron que entre el 72 y el 93% de los casos de Alzheimer no se habrían producido si no fuera por los alelos ε3 y ε4 del gen APOE, y aproximadamente el 45% de todos los casos de demencia no surgirían sin la influencia del gen.
Estas estimaciones son más altas que las estimaciones anteriores de la influencia de APOE, principalmente porque los investigadores en el último estudio estaban considerando los roles de las variantes ε3 y ε4.
La variación entre los hallazgos de los cuatro estudios se debió a diferencias en cómo cada uno definía y medía el Alzheimer y la demencia (incluidos diagnósticos registrados de enfermedad de Alzheimer u otras demencias, o evidencia de patología amiloide en exploraciones cerebrales), así como diferencias en los períodos de seguimiento y posibles sesgos en el reclutamiento para el estudio.
En conjunto, la evidencia de todas las fuentes sugiere que la APOE es probablemente responsable de al menos tres de cada cuatro casos de Alzheimer, y posiblemente más.
Implicaciones para el desarrollo y la prevención de fármacos
Los hallazgos sugieren que el gen APOE debería tener prioridad en la investigación mecanicista y de descubrimiento de fármacos.
El Dr. Williams afirmó: «En los últimos años se han logrado avances importantes en la edición genética y otras formas de terapia génica para abordar directamente los factores de riesgo genético. Además, el riesgo genético también nos indica partes de nuestra fisiología que podríamos abordar con fármacos más convencionales».
«Intervenir específicamente en el gen APOE, o en la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar una gran mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer.
«El grado en que se ha investigado el APOE en relación con el Alzheimer o como objetivo farmacológico claramente no ha sido proporcional a su importancia total».
El Alzheimer y otras enfermedades demenciales no son causadas únicamente por el gen APOE, ya que incluso en la categoría rara y de mayor riesgo (personas con dos copias de ε4) el riesgo de padecer Alzheimer a lo largo de la vida todavía se estima que es inferior al 70%.
Como explicó el Dr. Williams, «la mayoría de las personas con factores de riesgo genéticos como APOE ε3 y ε4 no desarrollarán demencia a lo largo de su vida, ya que existen interacciones complejas con otros factores de riesgo genéticos y ambientales que contribuyen. Comprender qué modifica el riesgo que las personas heredan de sus genes APOE es otra cuestión crucial que los investigadores de la demencia deben abordar».
«Por ejemplo, otras investigaciones han sugerido que quizás la mitad de la incidencia de la demencia podría prevenirse o retrasarse mejorando muchos factores de riesgo modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo, en todas las poblaciones.
En enfermedades complejas como el Alzheimer y otras enfermedades que causan demencia, habrá más de una manera de reducir su incidencia. Deberíamos explorar diversas opciones para modificar el riesgo de Alzheimer y demencia, incluyendo, entre otras, estrategias relacionadas con la APOE.
«Sin embargo, no debemos pasar por alto el hecho de que sin las contribuciones de APOE ε3 y ε4, la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no ocurrirían, independientemente de qué otros factores hereden o experimenten los portadores de estas variantes a lo largo de la vida».
El estudio fue realizado por investigadores de la UCL y la Universidad de Finlandia Oriental.
La Dra. Sheona Scales, directora de investigación de Alzheimer’s Research UK, afirmó: «Este estudio destaca que hay más casos de Alzheimer vinculados al gen APOE de lo que se creía. Sin embargo, no todas las personas con estas variantes desarrollarán Alzheimer, lo que demuestra la compleja relación entre la genética y otros factores de riesgo de demencia».
A pesar de que el APOE está vinculado al Alzheimer, muy pocos tratamientos en ensayos clínicos se dirigen directamente a este gen. Los hallazgos de este estudio demuestran que una mayor investigación sobre el APOE será importante para desarrollar futuras estrategias de prevención y tratamiento del Alzheimer.
¿Por qué las variantes de APOE están relacionadas con la demencia?
Estudios previos han sugerido que la variante ε4 podría aumentar el riesgo de demencia porque la proteína que produce es menos eficaz para eliminar la dañina beta amiloide (una proteína pegajosa que forma placas).
También altera el procesamiento de grasa y energía en las células cerebrales y promueve la inflamación, cambios que pueden dañar gradualmente las neuronas y hacer que el cerebro sea más vulnerable al Alzheimer y otras demencias relacionadas. Se necesita más investigación para confirmar estos mecanismos y comprender por qué la variante ε3 aumenta el riesgo de demencia en comparación con la ε2.
Nota editorial:
Este artículo ha sido elaborado con fines divulgativos a partir de información pública y fuentes especializadas, adaptado al enfoque editorial del medio para facilitar su comprensión y contextualización.
