Los investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber colaboraron con varias instituciones para identificar variantes estructurales raras de la línea germinal como factores de riesgo de cánceres no relacionados con la sangre en niños, incluidos tumores en varios órganos. Los hallazgos indican que las variaciones estructurales tanto en las regiones codificantes como en las no codificantes del genoma contribuyen a los cánceres infantiles, como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma.
Por Justin Jackson, Medical Xpress
Los tumores sólidos constituyen aproximadamente un tercio de los nuevos diagnósticos de cáncer infantil en todo el mundo. Estudios anteriores se han centrado en los factores genéticos que provocan estos tumores, pero no han logrado un conocimiento comparable de los factores de riesgo de la línea germinal más temprana . Los genes de predisposición reconocidos actualmente representan solo entre el 10 y el 15 % de los casos de cáncer infantil, lo que deja sin caracterizar la mayoría de los factores hereditarios.
La identificación temprana de alteraciones genéticas patogénicas en niños es vital. Las pruebas genéticas que tienen en cuenta las variantes estructurales aún no se han implementado ampliamente, lo que limita la comprensión de los factores que contribuyen a la tumorogénesis temprana y desacelera el ritmo al que la investigación podría desarrollar intervenciones de tratamiento específicas.
En el estudio, «Rare germinal structure variants increase risk for pediatric solid tumors «, publicado en Science , los investigadores analizaron datos de secuenciación del genoma completo de la línea germinal de alta cobertura de 1.765 pacientes con neuroblastoma, sarcoma de Ewing u osteosarcoma, más 943 padres no afectados y 6.665 controles adultos no relacionados, en busca de variantes genéticas causales ocultas.
Se utilizó el proceso GATK-SV para detectar grandes deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones y reordenamientos más complejos. Se aplicó un marco de asociación de categorías para evaluar sistemáticamente las variantes estructurales codificantes y no codificantes en los genomas de los pacientes en relación con los controles.
Los investigadores identificaron 84 anomalías cromosómicas extensas. Estas deleciones o duplicaciones ultra raras que superaban el millón de nucleótidos se observaron con mucha más frecuencia en pacientes pediátricos varones y se relacionaron con un riesgo sustancialmente mayor de cáncer infantil en comparación con los controles adultos.
Curiosamente, las anomalías se heredaron predominantemente (82%) de padres no afectados. La mayoría no se superponían con genes conocidos relacionados con el cáncer ni con loci patogénicos establecidos, lo que sugiere un aumento indirecto del riesgo de cáncer en el que la variante genética específica es solo una parte del mecanismo de la enfermedad.
Las tasas de variaciones de novo de la línea germinal no fueron sustancialmente elevadas en los pacientes pediátricos en comparación con los controles adultos, pero se distinguieron por un tamaño promedio mayor y una mayor alteración de las regiones codificantes de proteínas.
Se observaron reordenamientos estructurales complejos en conjuntos de genes críticos vinculados con la reparación de daños en el ADN, la restricción mutacional y la expresión específica de tejidos. Los eventos que se predijo que alterarían los límites de los dominios de la cromatina se asociaron fuertemente con el riesgo de neuroblastoma.
Aunque actualmente existe un consenso científico de que el riesgo de cáncer infantil es un 350% mayor si ha ocurrido en otra parte de la familia, solo entre el 10 y el 15% de los casos pueden atribuirse a variantes hereditarias patogénicas conocidas.
Las estimaciones basadas en los hallazgos sugieren que las variantes estructurales raras de la línea germinal pueden explicar hasta el 5,6 % de la heredabilidad en ciertos tumores infantiles. Los autores del estudio sugieren que los hallazgos respaldan la integración de las variantes estructurales de la línea germinal en la práctica clínica y en los esfuerzos de investigación relacionados con la predisposición a los tumores sólidos pediátricos.
Un artículo de perspectiva sobre el estudio, «Inestabilidad genética heredada: las variantes estructurales de la línea germinal son un factor de riesgo para los tumores sólidos extracraneales pediátricos», también publicado en Science , sugiere que un mecanismo a considerar es la inestabilidad general del genoma en los niños.
Los tumores infantiles a menudo albergan defectos en los genes de la vía de reparación del daño del ADN, lo que coincide con los rasgos genómicos heredados que predisponen a tasas de mutación más altas.
En el entorno pediátrico, donde la proliferación celular aumenta naturalmente para el crecimiento y el desarrollo, la formación de cáncer puede acelerarse. En consecuencia, los niños pueden requerir menos mutaciones generales que los adultos para impulsar la tumorogénesis.
Durante los períodos críticos de crecimiento, se produce una división celular más activa, lo que podría acelerar la adquisición de mutaciones que pueden quedar sin reparar. O, lo que es peor, las variantes raras no patógenas pueden repararse de forma incorrecta, lo que conduce a una patología.
La reparación incorrecta debido a una vía de reparación defectuosa puede ser peor porque una mutación solo ocurre una vez (y luego se replica a partir de una sola célula ), mientras que una reparación incorrecta puede ocurrir continuamente en muchas células progenitoras, lo que lleva a una replicación más generalizada.
Con base en los hallazgos del estudio, puede ser el momento de considerar el uso de terapias que inhiban las vías de reparación del daño del ADN como un enfoque específico contra los tumores sólidos extracraneales pediátricos.
Más información: Riaz Gillani et al., Variantes estructurales raras de la línea germinal aumentan el riesgo de tumores sólidos pediátricos, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq0071
Jayne Y. Hehir-Kwa et al., Inestabilidad genética hereditaria, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu6125
