Durante décadas, los científicos y los médicos han sabido que las bacterias en el suelo eran capaces de producir estreptozotocina, un compuesto antibiótico que también es un tratamiento importante para ciertos tipos de cáncer de páncreas.
Universidad de Harvard
Lo que estaba menos claro, sin embargo, era exactamente cómo las bacterias lograron hacerlo.
Dirigido por Emily Balskus, profesora de química y biología química, un equipo de investigadores ha desenredado ese proceso, demostrando por primera vez que el compuesto se produce a través de una vía enzimática y revelando la novedosa química que impulsa el proceso. El estudio se describe en un artículo del 7 de febrero publicado en Nature .
Lo que hace que la molécula sea un agente eficaz contra el cáncer, es una estructura química conocida como nitrosamina, lo que Balskus llamó la «ojiva» reactiva de la molécula.
Conocidas por ser altamente reactivas, se ha demostrado que las nitrosaminas son tóxicas en muchos otros compuestos , y se conocen más comúnmente fuera del tratamiento del cáncer como carcinógenos que se encuentran en todo, desde el tabaco hasta las carnes curadas.
«Este motivo químico tiene una gran relevancia biológica y se ha investigado a fondo», dijo Balskus. «Hasta nuestro trabajo, la visión de cómo este motivo químico se generaba en los sistemas biológicos involucraba la química no enzimática, era algo que ocurría en las condiciones adecuadas».
Balskus y sus colegas, sin embargo, sospecharon que la historia podría ser más compleja, y se propusieron explorar si las bacterias evolucionaron como una vía natural para producir compuestos de nitrosamina.
«Eso es lo que encontramos en este documento», explicó. «Descubrimos los genes biosintéticos y la enzima biosintética que usan las bacterias para construir la estreptozotocina.
«Y lo que reveló fue una gran sorpresa en términos de cómo se forma este grupo funcional «, continuó. «Porque resulta que está hecho por una enzima de una manera muy diferente a todas las otras rutas conocidas para producir nitrosamina. La reacción tiene un precedente muy limitado, si es que tiene alguno, en química biológica o sintética».
Lo que Balskus y sus colegas encontraron fue una enzima dependiente del hierro con dos dominios diferentes, cada uno de los cuales cataliza diferentes pasos en el proceso.
«Ambos de estos dominios se han asociado con otras sustancias químicas en las enzimas, pero en el contexto de esta proteína, ambos están haciendo cosas que son realmente nuevas», dijo Balskus. «Entonces, en general, desde una perspectiva puramente química, es una enzima muy excitante».
Es igualmente emocionante desde una perspectiva biológica, agregó, porque muestra por primera vez que la biología evolucionó en una ruta específica para la fabricación de nitrosaminas.
«Y cuando buscamos en los genomas bacterianos enzimas que se parecen a esta, vemos muchas de ellas, incluidas algunas en grupos de genes en patógenos humanos y en organismos que viven en simbiosis con las plantas», dijo Balskus. «Parece que hemos subestimado la forma en que la naturaleza podría estar usando compuestos como este. El descubrimiento de que existen enzimas dedicadas para crear este tipo de grupo funcional, y el hecho de que muchos tipos de microbios pueden producirlo, sugiere un papel importante». Por su biología «.
En el futuro, dijo Balskus, está trabajando con colaboradores para comprender cómo funciona la enzima a nivel molecular y para comprender mejor los pasos intermedios en la producción de nitrosamina.
Balskus también espera investigar si otras bacterias, particularmente los patógenos humanos, dependen de enzimas similares para producir compuestos que son potencialmente tóxicos.
«La pregunta que queremos responder es si este nuevo tipo de enzima está permitiendo que los patógenos humanos hagan algo que esté dañando al huésped», dijo. «Ahora que hemos encontrado estos grupos de genes, podemos comenzar a preguntarnos qué podrían estar haciendo estos otros compuestos que contienen N-nitrosamina».
Más información: Tai L. Ng et al., Una metaloenzima N-nitrosante construye el farmacóforo de la estreptozotocina, Nature (2019). DOI: 10.1038 / s41586-019-0894-z
Proporcionado por: Harvard University
Información de: phys.org
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