Las células cancerosas suelen ser un caos de mutaciones. Alrededor del 20% al 25% de los cánceres implican mutaciones en un complejo de moléculas llamado SWI/SNF. Sin embargo, los medicamentos diseñados para bloquear la actividad de SWI/SNF no siempre han funcionado como se esperaba. Los investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard ahora han descubierto por qué.
por Stephanie Dutchen, Facultad de Medicina de Harvard
Como se informó en un artículo publicado en Cell , el equipo descubrió que cuando los fármacos bloquean SWI/SNF, una segunda molécula interviene para compensar.
El bloqueo de esta segunda molécula junto con SWI/SNF suprimió el crecimiento de células cancerosas en placas de laboratorio, lo que sugiere que un enfoque de dos fármacos podría hacer que los tratamientos sean más eficaces en las personas.
«Estoy entusiasmada con este trabajo porque muestra un camino alternativo para el tratamiento de cánceres en los que el complejo SWI/SNF está mutado», dijo la autora principal Karen Adelman, profesora Edward S. Harkness de química biológica y farmacología molecular en el Instituto Blavatnik. en HMS, cuyo laboratorio realizó el trabajo.
«Lo interesante y significativo de este estudio es que muestra que una combinación doble, una terapia de agente doble, podría ser realmente útil para mantener a raya a estas células cancerosas «, afirmó.
Suprimir la actividad genética anormal
El equipo hizo su descubrimiento respondiendo preguntas sobre cómo funciona exactamente SWI/SNF tanto en células sanas como cancerosas .
«Si se comprende exactamente qué hace el complejo SWI/SNF en las células normales , se pueden encontrar otras vulnerabilidades que muestran cómo matar mejor las células cancerosas», dijo Adelman. «Comprender los mecanismos básicos realmente ayuda a desarrollar mejores estrategias terapéuticas».
En las células humanas , el ADN se empaqueta en una forma llamada cromatina que parece un collar de perlas microscópico. Varias moléculas llamadas remodeladores de cromatina desenrollan la cromatina en diferentes puntos, exponiendo ciertos genes para que puedan usarse, y luego vuelven a empaquetar la cromatina para guardar los genes nuevamente.
SWI/SNF es uno de esos remodeladores de cromatina. Los investigadores sabían que se mueve alrededor de las perlas, o nucleosomas, en la cadena de cromatina (deslizándolas hacia adelante y hacia atrás y, a veces, arrancándolas por completo) para controlar el acceso a los genes.
Se supone que los tratamientos SWI/SNF suprimen la actividad genética que provoca el cáncer al impedir que el complejo mutado proporcione un acceso inadecuado a los genes.
Los coautores del estudio, Benjamin Martin, investigador en química biológica y farmacología molecular en el laboratorio de Adelman, y Eileen Ablondi, entonces Ph.D. estudiante del Programa de Ciencias Biológicas y Biomédicas de Harvard, descubrió que no es tan simple. El bloqueo de SWI/SNF suprimió la actividad de sólo un subconjunto de genes.
«Cuando inhibimos SWI/SNF, al principio todos los genes se desactivaron. Luego la mayoría se volvió a activar», dijo Adelman.
El equipo investigó más a fondo y descubrió que otra molécula, EP400, se activa para restablecer el acceso a los genes.
Sólo bloqueando tanto SWI/SNF como EP400 los investigadores pudieron suprimir con éxito la actividad genética anormal.
El tipo de cáncer no pareció importar, encontró el equipo. El tratamiento de dos golpes funcionó en ocho líneas celulares de pacientes que representan cuatro tipos de cáncer: leucemia mieloide aguda , glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células no pequeñas . Algunas de estas líneas tenían mutaciones en SWI/SNF y otras no.
«Parte de la fortaleza del estudio es que el doble golpe puede usarse incluso en células cancerosas con SWI/SNF normales», dijo Adelman.
De la ciencia básica a los nuevos medicamentos
Adelman y sus colegas están interesados en explorar una terapia combinada SWI/SNF-EP400 o ver si apuntar a una molécula es suficiente en cánceres donde la otra molécula ya está mutada.
«Paralelamente, queremos demostrar que la combinación funciona en principio mediante el uso de un bloqueador SWI/SNF en muestras de tejido de pacientes que ya tienen EP400 defectuoso», dijo Adelman. «El objetivo a largo plazo es disponer de una terapia segura y eficaz para los pacientes con cáncer con mutaciones SWI/SNF».
El equipo ya ha avanzado en la predicción de qué genes en qué tipos de células serán más susceptibles a dicho tratamiento.
«Desarrollamos un ensayo genómico simple, un enfoque computacional, para clasificar los tipos de células y estados de enfermedad en los que el bloqueador SWI/SNF podría ser más útil», dijo Adelman.
El trabajo demuestra los beneficios de la asociación de los científicos académicos con la industria, señalaron los autores. El equipo de Adelman logró sus conocimientos porque la empresa Novartis proporcionó su fármaco SWI/SNF para los experimentos. Ahora, esos conocimientos podrían ayudar a las empresas a desarrollar tratamientos contra el cáncer más eficaces.
Explorar cuestiones biológicas básicas es aún más satisfactorio cuando las respuestas pueden traducirse en nuevos medicamentos, afirmó Adelman.
«Esto es exactamente lo que me gusta hacer: comenzar con una pregunta geek, luego profundizar y encontrar algo que tenga implicaciones más amplias», dijo.
Más información: Benjamin JE Martin et al, La identificación global de objetivos SWI/SNF revela compensación por EP400, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.006
