Los investigadores han encontrado un anticuerpo que protege a los ratones contra una amplia gama de virus de influenza letales, según un estudio de la Facultad de medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, la Facultad de medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York y Scripps Research en La Jolla , California.
por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington
El anticuerpo podría servir como plantilla para ayudar en el diseño de una vacuna universal que proteja contra todas las cepas del virus y un medicamento para tratar y proteger contra los casos graves de gripe, incluidas las pandemias.
La investigación se publica el 25 de octubre en Science .
«Hay muchas cepas de virus de la influenza que circulan, por lo que cada año tenemos que diseñar y producir una nueva vacuna para que coincida con las cepas más comunes de ese año», dijo el coautor principal Ali Ellebedy, Ph.D., profesor asistente. de patología e inmunología en la Universidad de Washington. «Ahora imagine si pudiéramos tener una vacuna que protegiera contra todas las cepas de influenza, incluidos los virus de influenza aviar humana, porcina y altamente letal. Este anticuerpo podría ser la clave para el diseño de una vacuna verdaderamente universal».
Ellebedy descubrió el anticuerpo, una proteína inmune que reconoce y se une a una molécula extraña, en la sangre extraída de un paciente hospitalizado con gripe en el Barnes-Jewish Hospital en St. Louis en el invierno de 2017. Ellebedy estaba trabajando en un estudio que analizaba el sistema inmune. respuesta a la infección por gripe en humanos, en colaboración con el Centro de Investigación y Atención de Emergencia de la Universidad de Washington, que le enviaba muestras de sangre de pacientes con gripe consentidos. Rápidamente se dio cuenta de que esta muestra de sangre en particular era inusual: además de contener anticuerpos contra la hemaglutinina, la proteína principal en la superficie del virus, contenía otros anticuerpos que apuntaban claramente a otra cosa.
«En el momento en que recién comenzábamos, y estaba configurando mi laboratorio para que no tuviéramos las herramientas para ver qué más podrían atacar los anticuerpos», dijo Ellebedy, quien también es profesor asistente de medicina y medicina molecular. microbiología.
Envió tres de los anticuerpos con objetivos desconocidos al coautor principal Florian Krammer, Ph.D., profesor de microbiología en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Un experto en neuraminidasa , la otra proteína en la superficie del virus de la influenza, Krammer probó los anticuerpos contra su extensa biblioteca de proteínas de neuraminidasa. Al menos uno de los tres anticuerpos bloqueó la actividad de la neuraminidasa en todos los tipos conocidos de neuraminidasa en los virus de la gripe, lo que representa una variedad de cepas humanas y no humanas.
«La amplitud de los anticuerpos realmente nos sorprendió», dijo Krammer. «Por lo general, los anticuerpos anti-neuraminidasa pueden ser amplios dentro de un subtipo, como el H1N1, pero un anticuerpo con actividad potente a través de los subtipos era inaudito. Al principio, no creíamos nuestros resultados. Especialmente la capacidad de los anticuerpos para cruzarse entre la influenza A y los virus de la influenza B son alucinantes. Es sorprendente de lo que es capaz el sistema inmune humano si se le presentan los antígenos correctos «.
La neuraminidasa es esencial para la replicación del virus de la gripe. La proteína elimina los virus recién formados libres de células infectadas para que puedan avanzar e infectar nuevas células. Tamiflu, el fármaco más utilizado para la infección grave de la gripe, actúa inactivando la neuraminidasa.
Para averiguar si los anticuerpos podrían usarse para tratar casos graves de gripe, Krammer y sus colegas los probaron en ratones que recibieron una dosis letal del virus de la gripe. Los tres fueron efectivos contra muchas cepas, y un anticuerpo, llamado 1G01, protegió a los ratones contra las 12 cepas analizadas, representando a los tres grupos de virus de la gripe humana, así como a las cepas aviarias y otras no humanas.
«Todos los ratones sobrevivieron, incluso si recibieron el anticuerpo 72 horas después de la infección», dijo Ellebedy. «Definitivamente se enfermaron y perdieron peso, pero aún así los salvamos. Fue notable. Nos hizo pensar que podría usar este anticuerpo en un escenario de cuidados intensivos cuando tiene a alguien enfermo de gripe y es demasiado tarde para usarlo». Tamiflu «.
Tamiflu debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a los síntomas. Un medicamento que podría usarse más tarde ayudaría a muchas personas diagnosticadas después de que la ventana de Tamiflu se haya cerrado. Pero antes de que los investigadores pudieran siquiera pensar en diseñar un medicamento basado en el anticuerpo, debían comprender cómo estaba interfiriendo con la neuraminidasa.
Se dirigieron al coautor principal Ian Wilson, DPhil, un destacado biólogo estructural de Scripps Research. Wilson y Xueyong Zhu, Ph.D., un científico del personal de su laboratorio, mapearon las estructuras de los anticuerpos mientras estaban unidos a la neuraminidasa. Descubrieron que los anticuerpos tenían un bucle que se deslizaba dentro del sitio activo de la neuraminidasa como un palo entre los engranajes. Los bucles impidieron que la neuraminidasa liberara nuevas partículas de virus desde la superficie de las células, rompiendo así el ciclo de producción viral en las células.
«Nos sorprendió cómo estos anticuerpos lograron insertar un solo bucle en el sitio activo conservado sin entrar en contacto con las regiones hipervariables circundantes, logrando así una amplitud mucho mayor contra la neuraminidasa de diferentes virus de la gripe que la que hemos visto antes», dijo Wilson.
Las estructuras mostraron que los anticuerpos proporcionan una protección tan amplia porque atacan partes del sitio activo de la proteína neuraminidasa que es muy similar en las cepas de gripe relacionadas de forma distante. Incluso pequeños cambios en esa parte de la proteína podrían abolir su capacidad para hacer su trabajo, evitando así que el virus se replique.
Los investigadores están trabajando en el desarrollo de tratamientos y vacunas nuevos y mejorados para la influenza basados en el anticuerpo 1G01, que ha sido patentado por la Universidad de Washington.
«La neuraminidasa ha sido ignorada como una vacuna candidata durante mucho tiempo», dijo Ellebedy. «Estos anticuerpos nos dicen que no debería haberse pasado por alto. Ahora que sabemos cómo se ve un anticuerpo ampliamente protector contra la neuraminidasa, ahora tenemos un enfoque alternativo para comenzar a diseñar nuevas vacunas que induzcan anticuerpos como este. Y eso podría ser realmente importante si vamos a descubrir cómo diseñar una vacuna verdaderamente universal «.
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