Cientos de genes relacionados con el cáncer juegan un papel diferente en la causa de la enfermedad de lo que esperaban los científicos.
por el Instituto Médico Howard Hughes
Se sabe desde hace mucho tiempo que los llamados genes supresores de tumores bloquean el crecimiento celular , evitando que las células cancerosas se propaguen. Las mutaciones en estos genes, creían los científicos, permiten que los tumores prosperen sin control.
Ahora, el equipo del investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Stephen Elledge, ha descubierto una nueva acción sorprendente para muchos de estos genes defectuosos . Más de 100 genes supresores de tumores mutados pueden evitar que el sistema inmunológico detecte y destruya células malignas en ratones, informa Elledge, un genetista del Brigham and Women’s Hospital, el 16 de septiembre de 2021, en la revista Science . «El impacto fue que estos genes tienen que ver con el sistema inmunológico, en lugar de simplemente decir ‘¡crecer, crecer, crecer!'», Dice.
La sabiduría convencional había sugerido que, para la gran mayoría de los genes supresores de tumores, las mutaciones permiten que las células se vuelvan locas, crezcan y se dividan sin control. Pero esa explicación tenía algunas lagunas. Por ejemplo, las versiones mutadas de muchos de estos genes en realidad no causan un crecimiento desenfrenado cuando se colocan en las células de una placa de Petri. Y los científicos no pudieron explicar por qué el sistema inmunológico, que normalmente es muy competente para atacar células anormales, no hace más para cortar de raíz los nuevos tumores.
El nuevo artículo de Elledge ofrece algunas respuestas. Su equipo investigó los efectos de 7.500 genes, incluidos genes que se sabe están involucrados en el cáncer humano. Un tercio o más de esos genes relacionados con el cáncer, cuando mutan, desencadenan mecanismos que evitan que el sistema inmunológico elimine los tumores, a menudo de una manera específica de tejido.
«Estos resultados revelan una relación fascinante e inesperada entre los genes supresores de tumores y el sistema inmunológico», dice el investigador del HHMI Bert Vogelstein, un genetista de cáncer de la Universidad Johns Hopkins que no participó en la investigación.
Eliminando el melanoma
La idea de que los tumores pueden evadir las defensas del cuerpo no es nueva, por supuesto. En un avance importante en el tratamiento del cáncer durante las últimas décadas, los científicos descubrieron que algunos tumores producen proteínas que desactivan las células inmunitarias que se sabe que atacan a las células cancerosas . Las compañías farmacéuticas desarrollaron medicamentos, llamados inhibidores de puntos de control, que bloquean esas proteínas e hiperactivan el sistema inmunológico. El primer inhibidor de puntos de control, basado en el trabajo ganador del Premio Nobel del ex alumno del HHMI James Allison en la Universidad de California, Berkeley, fue aprobado en 2011. Desde entonces, los medicamentos han acumulado algunos éxitos espectaculares. En un caso de alto perfil en 2015, un inhibidor de punto de control desató el sistema inmunológico del ex presidente Jimmy Carter, lo que le permitió eliminar el melanoma que se había extendido a su cerebro.
Los inhibidores de puntos de control ahora se venden mucho. Pero no son la terapia abrumadora y universal que algunos científicos esperaban. Además de tener efectos secundarios graves, los medicamentos funcionan solo en una minoría de pacientes y tipos de cáncer. El trabajo de Elledge ayuda a explicar por qué: en resumen, los tumores tienen muchos más trucos genéticos para combatir el sistema inmunológico de lo que nadie había pensado anteriormente.
Ingeniería CRISPR
Elledge tenía el presentimiento de que los genes supresores de tumores defectuosos estaban haciendo algo más que acelerar el crecimiento celular. Comenzando con una lista de 7500 genes, su equipo usó CRISPR para diseñar miles de células tumorales. Cada uno carecía de una versión funcional de uno de esos genes. Los investigadores colocaron las células en dos tipos de ratones: los que tienen un sistema inmunológico y los que no lo tienen. Luego, el equipo estudió los tumores que crecieron.
Los análisis genéticos revelaron qué genes mutados abundaban en los tumores y probablemente desempeñaban un papel en la formación de tumores. En ratones con sistema inmunológico, los genes supresores de tumores defectuosos aparecían con frecuencia. Esto muestra que esos genes, alrededor del 30 por ciento de todos los genes supresores de tumores probados, funcionan permitiendo que los tumores eviten el sistema inmunológico, dice Elledge.
El método de Elledge reveló los muchos genes diferentes que los tumores pueden mutar para escapar de las defensas del cuerpo. Para explorar los posibles mecanismos desencadenados por las mutaciones, los investigadores se centraron en un gen llamado GNA13. La mutación del gen protege a las células cancerosas de las células T del sistema inmunológico, creando un espacio seguro para que el tumor prospere, encontró el equipo.
Su investigación pinta una imagen aleccionadora de una carrera de armas evolutiva rápida y feroz entre las células cancerosas y el sistema inmunológico, dice Elledge, con tumores que tienen cientos de formas potenciales de frustrar el ataque del cuerpo. Pero sospecha que muchos de estos genes mutados actúan a través de estrategias similares, una posibilidad que su equipo ahora puede examinar en detalle. Si este resulta ser el caso, una intervención para bloquear una técnica de evasión podría potencialmente frustrar otras también.
En general, Elledge espera que sus hallazgos abran nuevas puertas al tratamiento del cáncer, al hacer posible descubrir y bloquear los nuevos y diferentes trucos de los tumores. «Hay muchos genes que la gente puede estudiar ahora», dice.
