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Se descubre el vínculo entre la inflamación y el desarrollo del cáncer de páncreas

Cancer de pancreas
Células de cáncer de páncreas (azul) creciendo como una esfera encerrada en membranas (rojo). Crédito: Instituto Nacional del Cáncer

Un nuevo descubrimiento de investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas ha aclarado la conexión establecida desde hace mucho tiempo entre la inflamación y el desarrollo del cáncer de páncreas. 


por el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas


Según el estudio publicado hoy en Science , las células pancreáticas muestran una respuesta adaptativa a los episodios inflamatorios repetidos que inicialmente protege contra el daño tisular, pero puede promover la formación de tumores en presencia de KRAS mutante .

Los autores demostraron que el KRAS mutante, que se encuentra en aproximadamente el 95% de todos los cánceres de páncreas, respalda esta respuesta adaptativa , lo que genera una presión selectiva para mantener la mutación que causa el cáncer .

«Descubrimos que un solo evento inflamatorio transitorio indujo la reprogramación transcriptómica y epigenética a largo plazo de las células epiteliales que cooperaron con KRAS oncogénico para promover tumores pancreáticos mucho después de que se resolvió la inflamación «, dijo la autora correspondiente Andrea Viale, MD, profesora asistente de Medicina Genómica . «En el contexto de la pancreatitis repetida, las mutaciones de KRAS pueden adquirirse desde el principio para limitar el daño tisular, lo que sugiere la existencia de una fuerte presión evolutiva para seleccionar células mutadas y proporciona una posible explicación de la presencia casi universal de KRAS mutante en los cánceres de páncreas «.

Aclarando la conexión entre la inflamación y el cáncer

La inflamación se ha relacionado durante mucho tiempo con el desarrollo de tumores en varios tipos de cáncer, pero las razones específicas detrás de esta conexión no estaban claras anteriormente. El equipo de investigación, dirigido por los coautores Edoardo Del Poggetto, Ph.D., becario postdoctoral, e I-Lin Ho, estudiante de posgrado en el Laboratorio Viale, trató de estudiar el efecto de la pancreatitis, una condición de inflamación en el páncreas. relacionado con un mayor riesgo de cáncer de páncreas, en las células epiteliales del páncreas.

Los investigadores estimularon la inflamación transitoria en un sistema modelo de cáncer de páncreas inducible por KRAS . La inflamación provocó cambios patológicos inmediatos en las células pancreáticas , pero se resolvieron en una semana. Sin embargo, la activación de KRAS incluso meses después de la resolución de la inflamación dio como resultado una formación tumoral acelerada en comparación con los controles, lo que sugiere que la inflamación impulsa cambios a largo plazo en las células epiteliales que cooperan con KRAS mutante para promover el desarrollo del cáncer.

El análisis molecular profundo de las células epiteliales después de un solo evento inflamatorio demostró una reprogramación sustancial de la expresión génica y la regulación epigenética que persistió mucho después de la recuperación del daño tisular, un proceso que los investigadores denominaron «memoria epitelial». Esta reprogramación celular activa vías relacionadas con la supervivencia celular, la proliferación y el desarrollo embrionario, que son similares a las vías activas durante el desarrollo del cáncer.

La memoria epitelial permite una respuesta rápida para limitar el daño tisular durante la pancreatitis recurrente

La reprogramación celular causada por la inflamación también facilitó la adquisición de metaplasia acinar-ductal (ADM), un proceso reversible en el que las células acinares pancreáticas adquieren características de células ductales. Las células acinares son responsables de producir y secretar enzimas digestivas, mientras que las células ductales son responsables de llevar esas enzimas al intestino delgado. Se cree que la ADM, un proceso que ocurre normalmente en respuesta al daño pancreático, es un precursor del cáncer de páncreas.

En el contexto de la memoria epitelial, los episodios inflamatorios repetidos dieron como resultado la aparición rápida y extensa de ADM con signos mínimos de daño celular, lo que sugiere que la reprogramación celular protege al páncreas contra una acumulación de daño tisular. Estos hallazgos también aclaran que la ADM no es un estado precursor del cáncer, sino más bien una respuesta adaptativa a la inflamación.

Investigaciones anteriores han demostrado que las mutaciones de KRAS pueden inducir y estabilizar ADM. Aquí, los autores demostraron que la inducción de KRAS mutante durante inflamaciones repetidas resultó en una ADM más pronunciada y prácticamente sin daño tisular . Por lo tanto, los autores predicen que las células sometidas a inflamación tendrían una fuerte selección positiva para mutaciones de KRAS u otras alteraciones que estimulan la ADM y limitan las acumulaciones de daño.

«Estamos trabajando para comprender mejor cómo las células mantienen la memoria epitelial que observamos, pero nuestros datos sugieren que KRAS inicialmente tiene un papel beneficioso durante la pancreatitis», dijo Ho. «Puede haber un fenómeno similar en otros cánceres con mutaciones impulsoras universales, donde existe una fuerte presión para seleccionar esas mutaciones en función de algún propósito no relacionado con el desarrollo del cáncer».

El equipo de investigación ahora está trabajando para desarrollar estrategias para estimular la ADM en el páncreas mientras contrarresta la presión de selección para KRAS mutado . Si es efectivo, el trabajo puede ofrecer nuevos tratamientos para la pancreatitis que también podrían prevenir el desarrollo del cáncer de páncreas.



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