Dos nuevos estudios dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han identificado una posible forma de bloquear la progresión de varias formas de cáncer de sangre utilizando un fármaco que ya se encuentra en ensayos clínicos contra el cáncer de mama.
Por Julia Evangelou Strait, Universidad de Washington en St. Louis
Los estudios, realizados en muestras de pacientes y modelos animales, descubrieron que la inhibición de una proteína llamada RSK1 reduce la inflamación y detiene la progresión de los cánceres de la sangre llamados neoplasias mieloproliferativas (NMP), así como una forma agresiva de leucemia mieloide aguda (LMA). Con el inhibidor de RSK1 ya en pruebas clínicas, se podría acelerar el camino hacia un uso más amplio como tratamiento para los cánceres de la sangre.
Un estudio aparece el 16 de enero en Nature Communications . El segundo está disponible en línea en Blood Cancer Journal .
En los seres humanos, las NMP pueden ser cánceres de la sangre de crecimiento lento que persisten durante años. Los médicos pueden controlar la enfermedad y tratar los síntomas, pero no existe una forma confiable de curarla o de frenar su progresión. Los pacientes con NMP tienen un alto riesgo de desarrollar una leucemia mieloide aguda secundaria que es muy agresiva y no tiene opciones de tratamiento efectivas.
«Los pacientes con NMP crónicas pueden vivir con la enfermedad a veces durante décadas, pero tienen un mayor riesgo de desarrollar LMA secundaria, que tiene un mal pronóstico «, dijo el autor principal Stephen T. Oh, MD, Ph.D., profesor asociado de medicina y codirector de la División de Hematología en WashU Medicine.
«Estos pacientes no cuentan con terapias médicas efectivas, por lo que esperamos que este nuevo medicamento ayude a llenar ese vacío en la atención clínica. Como mínimo, tenemos la esperanza de que este medicamento pueda detener la progresión de la enfermedad crónica a leucemia mieloide aguda. Pero el objetivo es eliminar la enfermedad y lograr que los pacientes entren en remisión».
Según Oh, los investigadores han estado buscando durante mucho tiempo un inhibidor para bloquear la progresión de la MPN porque las terapias actuales sólo reducen los síntomas causados por la enfermedad, incluyendo fatiga severa, sudores nocturnos, falta de apetito, pérdida de peso y agrandamiento del bazo, pero no retardan la progresión de la enfermedad ni reducen el riesgo de que evolucione a leucemia aguda.
En teoría, el uso de inhibidores de RSK1 para tratar a pacientes con NMP crónicas puede mejorar su salud hasta el punto de que podrían ser elegibles para un trasplante de células madre , que es la terapia preferida para muchos cánceres de la sangre, porque puede conducir potencialmente a una remisión a largo plazo. Oh trata a pacientes con NMP y cánceres de la sangre relacionados en el Siteman Cancer Center, con sede en el Barnes-Jewish Hospital y WashU Medicine.
En el estudio de Nature Communications , la inhibición de RSK1 ayudó a revertir la progresión de las NMP en ratones, reduciendo la fibrosis o formación de cicatrices en la médula ósea. La inhibición de RSK1 eliminó hasta el 96% del cáncer en ratones después de cuatro semanas. También mostró evidencia de prevenir la transformación de la enfermedad crónica en LMA secundaria.
En el estudio de Blood Cancer Journal , el bloqueo de esta proteína trata una forma específica de leucemia mieloide aguda (LMA) llamada LMA FLT3-ITD que se desarrolla directamente, sin que se desarrolle primero una MPN. Este tipo de LMA se puede tratar con medicamentos establecidos llamados inhibidores de FLT3, pero el cáncer suele desarrollar resistencia a este tratamiento con el tiempo. Debido a que el inhibidor de RSK1 bloquea una vía diferente, sugirieron Oh y sus coautores, podría ayudar a abordar esta resistencia.
El inhibidor específico de RSK1 utilizado en ambos estudios, llamado PMD-026, se administra en forma de píldora y actualmente se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento para el cáncer de mama. Esos estudios en curso buscan determinar la eficacia, y las primeras pruebas mostraron que los sujetos del ensayo con cáncer de mama metastásico han tolerado bien el medicamento con efectos secundarios leves.
Siguiendo el camino hacia el desarrollo de MPN y deteniéndolo
Un estudio anterior del grupo de Oh identificó una molécula de señalización llamada DUSP6 como una proteína importante que impulsa la progresión de las NMP. Trabajos posteriores identificaron las señales posteriores desencadenadas por DUSP6, y RSK1 se destacó como la que podrían bloquear potencialmente con el inhibidor de RSK1 que ya se encuentra en ensayos clínicos para el cáncer de mama.
El fármaco en investigación PMD-026 es un inhibidor de la pan-RSK, ya que bloquea las cuatro versiones de la proteína: RSK1, RSK2, RSK3 y RSK4. En el cáncer de mama, la evidencia sugiere que el PMD-026 puede funcionar bloqueando la RSK2. Si la Administración de Alimentos y Medicamentos lo aprueba para tratar el cáncer de mama , sería el primer fármaco en el mercado que inhibe la familia de proteínas RSK.
Oh y su equipo, incluido Tim Kong, primer autor de ambos estudios y estudiante de doctorado en medicina en el laboratorio de Oh, se interesaron en trabajar con la empresa que fabrica el fármaco (una empresa de biotecnología llamada Phoenix Molecular Designs) cuando identificaron a RSK1 como un factor clave de varios cánceres de la sangre y plantearon la hipótesis de que este fármaco podría bloquear también su actividad. La empresa proporcionó el fármaco para estos estudios.
«Estamos entusiasmados con estos estudios porque destacan a RSK1 como un nuevo objetivo terapéutico para las NMP y la LMA con una estrategia viable para llevar un fármaco en investigación a ensayos clínicos en el futuro cercano», afirmó Oh.
«Estamos considerando algunos escenarios a la hora de diseñar un ensayo clínico futuro. Lo más probable es que se trate de pacientes que no pueden acceder a las terapias estándar que utilizamos para la fase crónica de esta enfermedad, pero que no son aptos para un trasplante de células madre debido a su edad o a su estado general de salud».
Más información: Kong, T. et al, RSK1 es una dependencia explotable en neoplasias mieloproliferativas y leucemia mieloide aguda secundaria, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-024-55643-7
Tim Kong et al., Dependencia de RSK1 en la leucemia mieloide aguda FLT3-ITD, Blood Cancer Journal (2024). DOI: 10.1038/s41408-024-01187-4
