El noventa por ciento de las muertes por cáncer se deben a la propagación del cáncer, no a complicaciones del tumor original. Por ello, desde hace más de 50 años, los científicos han buscado identificar qué mutaciones malignas dentro del tumor permiten que células malignas se desprendan del tumor primario y viajen a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático para hacer metástasis en todo el cuerpo.
Por Katherine Fenz, Universidad Rockefeller
Pero una nueva investigación sugiere que se ha pasado por alto un mecanismo alternativo: las esquivas mutaciones que provocan la metástasis podrían no desarrollarse dentro del ADN retorcido de los propios tumores, sino dentro del ADN normal heredado del paciente. Los hallazgos, publicados en Cell , proporcionan la primera evidencia de predisposición genética a la metástasis del cáncer de mama, con implicaciones clínicas de largo alcance, incluida una posible terapia que podría prevenirla.
«Creemos que la metástasis es, al menos en parte, un trastorno hereditario», afirma Sohail Tavazoie, profesor de la cátedra Leon Hess en el Rockefeller. «Nos hemos centrado tanto en las células cancerosas , las ‘semillas’, que hemos ignorado la línea germinal, el ‘suelo’. Ahora está claro que centrarse en el suelo es fundamental».
Raíz del problema
Aunque los científicos han investigado rigurosamente la metástasis durante décadas, la secuenciación genómica exhaustiva de tumores metastásicos no ha dado resultados. Los tumores de los pacientes están llenos de genes mutados, pero no se ha demostrado que ninguno de ellos provoque específicamente la metástasis. «Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que tal vez la propia genética del huésped, no el tumor, sea la que proporcione esas mutaciones», afirma Tavazoie.
De hecho, Tavazoie y sus colegas habían demostrado previamente que varios alelos de la línea germinal de APOE pueden potenciar o suprimir la metástasis del melanoma. Para averiguar si la metástasis del cáncer de mama funciona de manera similar, el laboratorio de Tavazoie se sumergió en la genética humana con grandes cohortes de pacientes de varios países.
Una variante común del gen PCSK9 les llamó la atención de inmediato. Presente en las líneas germinales del 70 por ciento de las mujeres blancas, esta variante genética se asoció con una menor supervivencia al cáncer de mama. Y cuando el equipo diseñó ratones con la forma variante relevante del PCSK9 humano, la tasa de metástasis aumentó.
Los colegas de la Universidad de Lund (Suecia) validaron aún más estos resultados con un análisis de una gran cohorte escandinava de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Sus hallazgos fueron contundentes: las pacientes con la variante PCSK9 enfrentaban un riesgo del 22 por ciento de metástasis en un plazo de 15 años, en comparación con un riesgo del 2 por ciento entre las que no la presentaban.
«Nuestros resultados destacan la importancia de la colaboración internacional, que por definición implica a investigadores y cohortes de pacientes de múltiples países», afirma Wenbin Mei, investigador de posgrado en el laboratorio de Tavazoie y autor principal del artículo. «Además, esto demuestra lo poderosa que se ha vuelto la genética humana . Con nuevas tecnologías que combinan el análisis computacional con modelos experimentales, estamos en una gran era para responder preguntas difíciles».
Profundizando
El estudio también arroja luz sobre cómo la variante PCSK9 impulsa la metástasis. Al degradar el receptor LRP1 en las células cancerosas, la variante parece desencadenar una cascada de activación genética ideal para la iniciación metastásica. Curiosamente, el trabajo previo del laboratorio sobre el melanoma descubrió que los alelos APOE que promueven o suprimen la metástasis también actúan sobre LRP1. «Es notable que, en dos cánceres diferentes, el mecanismo de la metástasis converja en este único receptor», dice Tavazoie. El trabajo futuro del laboratorio se centrará en el papel sospechosamente consistente de LRP1 en la metástasis.
A pesar de las evidencias que vinculan la variante PCSK9 con la enfermedad metastásica, Tavazoie aclara que los pacientes con esta variante no deben alarmarse. Los datos sugieren que los pacientes con la variante tienen un riesgo de metástasis del 22 por ciento, en comparación con un riesgo del 2 por ciento sin la variante. «La mayoría de los pacientes con cánceres de mama en etapa temprana que albergan cualquiera de las dos variantes nunca desarrollarán metástasis», afirma.
Pero ahora se muestra optimista sobre la posibilidad de reducir la enfermedad metastásica entre el 22 por ciento menos afortunado. El estudio actual incluye trabajos preliminares que sugieren que la PCSK9 se puede suprimir con un anticuerpo que bloquea la actividad de la PCSK9 que ya está aprobado para el colesterol alto.
«Es un fármaco seguro y bien tolerado», afirma Tavazoie, aunque advierte que serán necesarios ensayos clínicos para demostrar su eficacia contra el cáncer. «Nuestra esperanza es que algún día los pacientes de alto riesgo con esta variante puedan recibir un tratamiento proactivo, reduciendo sus posibilidades de metástasis al actuar sobre las señales específicas que provocan este resultado».
Más información: Wenbin Mei et al., Una variante de la línea germinal PCSK9 humana comúnmente heredada impulsa la metástasis del cáncer de mama a través del receptor LRP1, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.009
