Un estudio publicado en octubre de 2024 en la revista Molecular Psychiatry encontró que los cambios en el volumen cerebral se correlacionan con diferencias en el comportamiento social en afecciones psiquiátricas como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia.
Por Claire Kowalick, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio
El estudio, dirigido por Noboru Hiroi, Ph.D., profesor del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio), mostró que un déficit en un gen específico estaba asociado con diferencias de comportamiento social en ratones ; diferencias que a menudo están presentes en los trastornos psiquiátricos.
Variantes genéticas vinculadas a algunas enfermedades psiquiátricas
Las variantes en el número de copias (CNV) son alteraciones genéticas en las que segmentos de cromosomas presentan desviaciones respecto del número habitual de copias. Estas variaciones genómicas son cada vez más reconocidas por su influencia en la estructura cerebral y su asociación con trastornos psiquiátricos. Las CNV suelen abarcar múltiples genes, pero las contribuciones específicas de genes individuales dentro de estas variantes al desarrollo cerebral y a las enfermedades psiquiátricas siguen siendo en gran medida inexploradas.
Un ejemplo notable es la región 22q11.2 del cromosoma humano 22, que alberga más de 30 genes codificadores de proteínas . Entre ellos, el gen Tbx1 ha surgido como un regulador crítico de la función de las células madre en el cerebro, como se destacó en estudios anteriores de Hiroi y sus colegas.
Las variantes de Tbx1 están fuertemente asociadas con una variedad de trastornos psiquiátricos y del desarrollo neurológico, incluidos los trastornos del espectro autista, la esquizofrenia, la discapacidad intelectual y el retraso del desarrollo. Comprender el papel de Tbx1 y otros genes dentro de esta región es esencial para dilucidar los mecanismos subyacentes a las anomalías cerebrales asociadas con CNV y los resultados psiquiátricos.
«La investigación pionera del Dr. Hiroi en el Departamento de Farmacología ha mejorado significativamente nuestra comprensión de las bases genéticas de los trastornos psiquiátricos, incluidos el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia. Su reciente estudio sobre Tbx1 no solo destaca la complejidad de las interacciones entre genes y fenotipos, sino que también ilustra cómo los análisis volumétricos precisos pueden desentrañar los correlatos neuronales de los trastornos conductuales, allanando el camino para posibles intervenciones terapéuticas», dijo Daniel Lodge, Ph.D., profesor y director del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long.
Diferencias en el volumen cerebral
Para este estudio, el equipo de investigación creó ratones sin el gen Tbx1 y luego utilizó un análisis de resonancia magnética volumétrica para explorar las diferencias de volumen cerebral en estos ratones en comparación con los ratones de tipo salvaje. También evaluaron el comportamiento social de los ratones con deleción de Tbx1 en comparación con los ratones sin alterar.
Hiroi descubrió que los ratones deficientes en Tbx1 tenían un volumen reducido en la amígdala y en las regiones corticales circundantes y, más notablemente, en una pequeña y enigmática subregión de la amígdala llamada área de transición amigdalo-piriforme. La amígdala es una región fundamental para la regulación del comportamiento emocional y, aunque no se comprende bien, el área de transición amigdalo-piriforme está conectada a muchas regiones cerebrales que participan en el procesamiento de señales sensoriales y emocionales.
El deseo de interacción social se vio afectado
Los animales y los humanos aprenden a utilizar las señales y el contexto para decidir si las experiencias sociales tienen un valor positivo, explicó Hiroi. Como criaturas sociales, cuando a los ratones se les da la opción de aislarse o reunirse con otros ratones, tienden a elegir la interacción social.
En este estudio, se les dio a los ratones de tipo salvaje y a los ratones deficientes en Tbx1 la opción de elegir entre dos recintos: uno con otro ratón y otro sin él. Mientras que los ratones de tipo salvaje siempre eligieron el recinto con otro ratón, los ratones deficientes en Tbx1 se mostraron ambivalentes en cuanto a si había o no otro ratón presente y eligieron una ubicación en función de otras señales, como la ubicación con un tipo de cama preferido.
«Este estudio sugiere que la deficiencia de Tbx1 podría contribuir a la capacidad de los humanos para evaluar los valores de incentivo positivos de las experiencias sociales», afirmó Hiroi.
¿Que viene después?
Hiroi está llevando el trabajo un paso más allá al asociarse con Jason Pugh, Ph.D., del Departamento de Fisiología Celular e Integrativa de UT Health San Antonio, para examinar la excitabilidad de un tipo específico de neurona en el área de transición amigdalo-piriforme de ratones deficientes en Tbx1.
También están trabajando en modelos que podrían iniciar y restaurar la heterocigosidad del gen Tbx1 (tener dos versiones del mismo gen) en cualquier etapa del desarrollo. Cuando estén completos, Hiroi dijo que planean usar este modelo para descubrir el período crítico del desarrollo para la contracción de la amígdala.
Según Hiroi, la reducción del volumen de la amígdala parece tener su origen en la fase embrionaria, por lo que la intervención terapéutica podría centrarse en este punto. Además, el grado de encogimiento de la amígdala podría ser un biomarcador de la disminución de la apreciación de las experiencias sociales en personas con trastorno del espectro autista o esquizofrenia.
«Este estudio puede servir como catalizador para vincular de manera traduccional la ciencia básica con los estudios de imágenes del cerebro humano y los estudios de pacientes con trastornos del desarrollo neurológico, que ya son puntos fuertes importantes de UT Health San Antonio», afirmó Hiroi.
Más información: Takeshi Hiramoto et al., Alteraciones estructurales muy delimitadas en el cerebro y deterioro del aprendizaje de incentivos sociales en ratones heterocigotos Tbx1, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02797-x
