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Un nuevo método de prueba sencillo tiene como objetivo mejorar los fármacos de liberación prolongada

Un nuevo método de prueba sencillo tiene como objetivo mejorar los fármacos de liberación prolongada
Un trozo de vidrio doblado como un diapasón mide la disolución de los fármacos de liberación prolongada. Crédito: William Grover

Cuando toma un medicamento de liberación prolongada, cuenta con que hará lo que dice el paquete: libere el medicamento lentamente en su torrente sanguíneo para brindar beneficios durante el período de tiempo especificado. 


por Holly Ober, Universidad de California – Riverside


Cuando el medicamento se disuelve demasiado lento o demasiado rápido, los resultados pueden variar desde inconvenientes (un descongestionante que permite que los senos nasales se obstruyan demasiado pronto) hasta trágicos, como descubrieron muchos a los que se les recetó OxyContin.

Se suponía que OxyContin, que contiene el opiáceo oxicodona, ofrecería un alivio del dolor de 12 horas. En cambio, en algunos pacientes se disolvió mucho más rápidamente, lo que hizo que lo tomaran con más frecuencia y finalmente se volvieran adictos.

Pero evaluar cómo se disuelve una droga en el cuerpo es sorprendentemente complicado. La disolución del fármaco debe medirse en condiciones de laboratorio que se acerquen lo más posible a imitar lo que sucede en el cuerpo.

En un artículo publicado en Scientific Reports , los investigadores de UC Riverside describen una forma sencilla y económica de medir la disolución del fármaco que debería ayudar a las empresas farmacéuticas a desarrollar productos farmacéuticos de liberación prolongada mejores y más consistentes.

«Medimos directamente los perfiles de disolución de los gránulos de un solo fármaco, que son las pequeñas esferas que se ven cuando se abre una cápsula», dijo el autor correspondiente William Grover, profesor asociado de bioingeniería en la Facultad de Ingeniería Marlan and Rosemary Bourns. «Logramos esto usando un sensor de tubo vibratorio, que es solo un trozo de tubo de vidrio doblado en forma de diapasón».

Muchos factores afectan la disolución del fármaco en el cuerpo, incluido el pH y la composición química del líquido gastrointestinal, la hidrodinámica del líquido causada por las contracciones gastrointestinales, el sexo del paciente y el metabolismo. Por ejemplo, los fabricantes de OxyContin notan que tomar el medicamento con una comida rica en grasas puede aumentar la cantidad de oxicodona en la sangre del paciente en un 25%.

Las compañías farmacéuticas generalmente prueban los medicamentos colocándolos en un recipiente lleno de líquido que imita el contenido del tracto gastrointestinal o GI, y agitan el líquido para recrear la dinámica del tracto GI. Se toman pequeñas muestras del líquido a intervalos y se mide la concentración del fármaco, que debería ir aumentando con el tiempo, mediante espectroscopia ultravioleta-visible o cromatografía líquida de alta resolución. Los datos de esta prueba se utilizan para construir un modelo de cómo se espera que se comporte el fármaco en el cuerpo.

Todas las formas comunes de prueba tienen inconvenientes. Pequeñas diferencias en la colocación de las tabletas en un recipiente pueden duplicar la tasa de disolución medida en un método, por ejemplo. Otros métodos pueden tener equipos obstruidos, flujo impedido y burbujas de aire, todo lo cual afecta la forma en que se disuelve el medicamento. Además, el proceso de medición es lento, laborioso, a menudo irreproducible e implica equipos costosos. Los métodos existentes también ofrecen sólo «instantáneas» de la disolución, tomadas en puntos de muestreo, proporcionando información limitada.

Grover, la estudiante de doctorado Heran Bhakta y la estudiante de pregrado Jessica Lin adoptaron un enfoque radicalmente diferente. En lugar de medir la concentración creciente del fármaco en el líquido, decidieron medir la masa decreciente de un gránulo sólido a medida que se disuelve.

El grupo utilizó un tubo de vidrio doblado como un diapasón, que seguía vibrando mediante un circuito a su frecuencia de resonancia, que estaba determinada por la masa del tubo y su contenido. Cuando llenaron el tubo con contenido de estómago e intestino simulado y pasaron un gránulo de fármaco de liberación prolongada de venta libre a través del tubo, observaron un breve cambio en la frecuencia.

Cuando se graficaron, pudieron comparar los picos de frecuencia de resonancia con el tiempo para conocer la masa flotante del gránulo de la droga en ese momento.

«Al pasar el gránulo hacia adelante y hacia atrás a través del tubo vibratorio mientras se disuelve, podemos controlar su peso durante todo el proceso de disolución y obtener perfiles de disolución de un solo gránulo», dijo Grover.

El grupo probó tres fármacos inhibidores de la bomba de protones de liberación controlada diferentes: omeprazol, lansoprazol y esomeprazol. Aunque todos tienen la misma función prevista en el cuerpo, tienen tamaños de gránulos y mecanismos de disolución muy diferentes.

«También encontramos diferentes comportamientos de disolución entre formulaciones genéricas y de marca del mismo fármaco. Estas diferencias en el comportamiento de disolución de una sola partícula podrían conducir a diferentes tasas de absorción del fármaco en los pacientes», dijo Grover.

Los investigadores escriben que la técnica aborda muchas de las deficiencias de los métodos de prueba existentes, no requiere instrumentos analíticos adicionales y es adecuada tanto para formulaciones de disolución rápida como de disolución lenta. Al proporcionar perfiles de disolución para gránulos individuales, el método puede capturar variaciones en el comportamiento de disolución de gránulos que otros métodos no pueden.

«Nuestra técnica es mucho más barata y más fácil de realizar que los métodos convencionales, y eso permite a las compañías farmacéuticas hacer más pruebas en una variedad más amplia de condiciones», dijo Grover. «También podemos ver fácilmente diferencias en la disolución entre partículas individuales en un medicamento. Eso debería ayudar a las compañías farmacéuticas a mejorar y monitorear la consistencia de sus procesos de fabricación».

La técnica mide no solo los ingredientes activos, sino también los ingredientes inertes en cada partícula de fármaco .

«Eso es útil para los fabricantes que desean estudiar cómo se comporta cada capa de un gránulo de liberación controlada durante la disolución», dijo Bhakta.

Los autores esperan que estos datos puedan aumentar los métodos de disolución existentes y ayudar a los desarrolladores y fabricantes farmacéuticos a crear mejores fármacos de liberación controlada.


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