Desde hace tiempo se sabe que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen anomalías en la vasta red de vasos sanguíneos en el cerebro.
Julie Langelier, Gladstone Institutes
Algunas de estas alteraciones también pueden contribuir al deterioro cognitivo relacionado con la edad en personas sin demencia. Sin embargo, las formas en que tales patologías vasculares contribuyen a la disfunción cognitiva han permanecido en gran medida como un misterio. Hasta ahora, eso es.
Científicos de los institutos Gladstone, dirigidos por la investigadora principal Katerina Akassoglou, Ph.D., demostraron por primera vez que una proteína de coagulación sanguínea llamada fibrinógeno es responsable de una serie de eventos moleculares y celulares que pueden destruir las conexiones entre las neuronas del cerebro. y el resultado en el deterioro cognitivo.
Akassoglou y su equipo utilizaron tecnología de imagen de vanguardia para estudiar cerebros de ratones y cerebros humanos de pacientes con enfermedad de Alzheimer. También produjeron la primera imagen tridimensional de volumen que muestra que se producen fugas en la barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer.
En su estudio, publicado en la revista científica Neuron , los investigadores encontraron que el fibrinógeno, después de filtrarse de la sangre al cerebro, activa las células inmunitarias del cerebro y las activa para destruir conexiones importantes entre las neuronas. Estas conexiones, llamadas sinapsis, son críticas para que las neuronas se comuniquen entre sí.
Estudios anteriores han demostrado que la eliminación de las sinapsis causa pérdida de memoria, una característica común en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. De hecho, los científicos demostraron que evitar que el fibrinógeno activara las células inmunitarias del cerebro protegía a los modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer de la pérdida de memoria.
«Encontramos que las fugas de sangre en el cerebro pueden causar la eliminación de las conexiones neuronales que son importantes para las funciones de la memoria», explica Akassoglou, quien también es profesor de neurología en la UC San Francisco (UCSF). «Esto podría cambiar la forma en que pensamos sobre la causa y la posible cura del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas».
El equipo demostró que el fibrinógeno puede tener este efecto incluso en cerebros que carecen de placas amiloides , que son el foco de diversas estrategias de tratamiento que han fallado en grandes ensayos clínicos. Los investigadores demostraron que inyectar incluso cantidades extremadamente pequeñas de fibrinógeno en un cerebro sano causó el mismo tipo de activación de las células inmunitarias y la pérdida de sinapsis que vieron en la enfermedad de Alzheimer.
«Tradicionalmente, la acumulación de placas de amiloide en el cerebro ha sido vista como la raíz de la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer», dice Mario Merlini, primer autor del estudio y científico investigador del personal en el laboratorio de Akassoglou en Gladstone. «Nuestro trabajo identifica a un culpable alternativo que podría ser responsable de la destrucción de las sinapsis».
Los datos de los científicos ayudan a explicar los hallazgos de estudios recientes en humanos en los que las personas mayores con patología vascular mostraron tasas similares de deterioro cognitivo que las personas de la misma edad con patología amiloide. Sin embargo, los pacientes con ambos tipos de patología tuvieron un deterioro cognitivo mucho peor y más rápido. Otros estudios también identificaron la patología vascular como un fuerte predictor del deterioro cognitivo que puede actuar independientemente de la patología amiloide.
«Dados los datos humanos que muestran que los cambios vasculares son tempranos y aditivos al amiloide, una conclusión de esos estudios es que los cambios vasculares deben ser dirigidos con terapias separadas si queremos garantizar la máxima protección contra la destrucción de las conexiones neuronales que conduce a la cognición. declinar «, dice Akassoglou.
Curiosamente, Akassoglou y sus colegas desarrollaron recientemente un anticuerpo que bloquea la interacción entre el fibrinógeno y una molécula en las células inmunitarias del cerebro. En un estudio anterior, mostraron que este anticuerpo protegía a los modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer contra la inflamación cerebral y el daño neuronal.
«Estos hallazgos interesantes avanzar en gran medida nuestra comprensión de las contribuciones que la patología vascular y la inflamación del cerebro hacen a la progresión de la enfermedad de Alzheimer la enfermedad «, dijo Lennart Mucke, MD, co-autor del estudio y director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas. «Los mecanismos que identificó nuestro estudio también pueden funcionar en una variedad de otras enfermedades que combinan fugas en la barrera hematoencefálica con declive neurológico, como esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática y encefalopatía traumática crónica. Tiene implicaciones terapéuticas de gran alcance. . «
El 5 de febrero de 2019, la revista Neuron publicó el documento «El fibrinógeno induce la eliminación de la columna vertebral mediada por microglia y el deterioro cognitivo en un modelo de enfermedad de Alzheimer» .
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