La forma en que TTP488 (azeliragon), un fármaco experimental, impide que el cáncer de mama triple negativo agresivo haga metástasis se ha descubierto a nivel celular, según investigadores del Centro Oncológico Integral Lombardi de la Universidad de Georgetown, que trabajaron en colaboración con científicos de la Universidad de Miami, Florida. El hallazgo apareció el 13 de julio de 2023 en Nature Breast Cancer .
por el Centro Médico de la Universidad de Georgetown
Los cánceres de mama triple negativos (TNBC, por sus siglas en inglés) representan alrededor del 10 al 15 % de todos los cánceres de mama diagnosticados y están compuestos por células cancerosas que no tienen receptores de estrógeno o progesterona , ni producen una proteína llamada HER2 en cantidades significativas. Los TNBC son más comunes en mujeres menores de 40 años o en aquellas que son negras; para aquellos cánceres que hacen metástasis, la tasa de supervivencia a cinco años es solo del 12%.
Los TNBC han eludido un tratamiento eficaz durante décadas. Este descubrimiento identifica algunas de las vías de señalización y los mecanismos celulares a través de los cuales un receptor que se encuentra en la superficie de las células TNBC, llamado receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE), regula su propagación metastásica mortal. Armados con este conocimiento, los investigadores pudieron probar la efectividad de TTP488 tanto en el laboratorio como en ratones para demostrar que el medicamento podría ser útil en las personas.
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«Un ensayo clínico que ahora está en marcha en Lombardi y otros centros oncológicos es el resultado directo de esta investigación preclínica sobre los inhibidores de RAGE que comenzó en la Universidad de Miami y ha continuado con mi traslado a Lombardi», dice Barry Hudson, Ph.D. , profesor asociado de oncología en Georgetown Lombardi y autor correspondiente de este artículo.
«Nuestro estudio es el primero en mostrar que TTP488 afecta la metástasis del cáncer de mama en células y roedores. Es el único inhibidor de RAGE que está aprobado para su uso en humanos, por lo que las implicaciones para los ensayos clínicos son múltiples y esperamos que se progrese contra el triple -los cánceres de mama negativos serán rápidos».
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RAGE fue descubierto en 1992 como un posible factor involucrado en las complicaciones vasculares de la diabetes. Posteriormente se ha demostrado que está involucrado en una amplia gama de enfermedades debido a su nefasta capacidad para unirse a muchas moléculas diferentes e inducir inflamación.
Con base en este conocimiento, TTP488 se desarrolló en la década de 2000 para la enfermedad de Alzheimer, pero los resultados de los ensayos del fármaco fueron equívocos. Sin embargo, gracias a los conocimientos más recientes sobre su biología y efectos, incluida su amplia disponibilidad en muchos sistemas biológicos y su alentador perfil de seguridad, ahora parece ser un candidato muy prometedor para los ensayos clínicos.
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Los investigadores comenzaron su estudio observando dos inhibidores de RAGE: TTP488 y FPS-ZM1, los cuales afectaron la metástasis espontánea y experimental de TNBC en ratones. Pero después de un extenso estudio en el laboratorio y en ratones, TTP488 fue claramente el fármaco más efectivo y el que buscaron lo suficiente como para ver si calificaba para su uso en personas en un ensayo clínico. TTP488 aún debe probarse en ensayos clínicos más amplios y avanzados para demostrar su verdadera eficacia, por lo que aún no está disponible para mujeres fuera de las inscritas en ensayos clínicos.
Los investigadores también identificaron tres vías importantes que podrían impulsar la inhibición de RAGE: Pyk2, STAT3 y Akt. Este hallazgo ayudará a los investigadores a comprender mejor los mecanismos por los cuales RAGE impulsa la metástasis, lo que podría permitir enfoques terapéuticos combinados dirigidos a RAGE y estas vías.
«Actualmente estamos probando diferentes combinaciones de TTP488 con otras terapias contra el cáncer para determinar si los inhibidores de RAGE pueden generar sinergia con esas terapias», dice Hudson. «Creo que las perspectivas para el tratamiento eficaz de los cánceres de mama triple negativos se han vuelto mucho más prometedoras últimamente».
Más información: Melinda Magna et al, inhibidor de RAGE TTP488 (Azeliragon) suprime la metástasis en el cáncer de mama triple negativo, npj Breast Cancer (2023). DOI: 10.1038/s41523-023-00564-9
