El sistema inmunológico normalmente puede aumentar las defensas del cuerpo para eliminar una amenaza invasora sin problemas. Sin embargo, pueden ocurrir fallas, como la sepsis, cuando el ejército de células reunido también ataca los propios tejidos y órganos del cuerpo como si fueran combatientes enemigos.
La sepsis es peligrosa, en particular cuando no se trata a tiempo, y puede derivar en un estado aún más mortal, el choque séptico , una caída masiva de la presión arterial que puede dañar rápidamente los órganos al privarlos de nutrientes. Los tratamientos para la sepsis se limitan a antibióticos y cuidados paliativos, ya que los investigadores han tenido dificultades para desarrollar otras terapias eficaces para esta enfermedad.
Científicos de Sanford Burnham Prebys y del Centro de Investigación Científica Avanzada de CUNY han publicado hallazgos en ACS Omega que demuestran la promesa de un nuevo enfoque para descubrir posibles tratamientos para la sepsis.
El equipo de investigación se centró en una enzima llamada fosfatasa relacionada con el virus de la vaccinia-H1 (VHR) debido a su papel en el control de la respuesta del sistema inmunitario cuando detecta un peligro. Estudios anteriores han demostrado que la modificación genética de ratones para que produzcan menos VHR proporcionaba una protección contra la sepsis y el choque séptico.
Los esfuerzos anteriores para desarrollar fármacos que bloqueen el VHR no han tenido éxito debido a la naturaleza del » sitio activo «, el lugar donde la enzima se une a moléculas específicas para llevar a cabo su función en el sistema inmunológico. En el nuevo estudio, los científicos adoptaron un enfoque diferente para descubrir formas de inhibir el VHR.
«Construimos una plataforma de descubrimiento de fármacos basada en fragmentos para VHR», dijo Lutz Tautz, Ph.D., profesor asociado de investigación en el Programa de Metabolismo y Microambiente del Cáncer en Sanford Burnham Prebys y autor principal y correspondiente del estudio.
«Esta estrategia busca pequeños fragmentos moleculares que puedan interactuar con la enzima y luego utiliza los mejores como bloques de construcción para crear candidatos a fármacos efectivos».
El equipo de investigación analizó 1.000 fragmentos e identificó múltiples puntos de partida prometedores para futuros fármacos. Los investigadores demostraron que estos fragmentos favorables eran selectivos para VHR, es decir, no interactuaban con enzimas similares, lo que debería reducir los efectos secundarios en los fármacos diseñados con los fragmentos.
Además, Tautz y su equipo descubrieron fragmentos capaces de unirse a VHR en ubicaciones previamente desconocidas más allá del sitio activo.
«Los fragmentos que se unen a nuevos sitios podrían optimizarse potencialmente para permitir la degradación selectiva de VHR para combatir la sepsis y el choque séptico, afecciones devastadoras responsables de casi el 20% de las muertes a nivel mundial», dijo Tautz.
«Creo que también hemos demostrado que esta plataforma de descubrimiento de fármacos se puede aplicar a la superfamilia de las fosfatasas de tirosina proteica a la que pertenece VHR, lo que es significativo ya que estas importantes moléculas de señalización han sido implicadas en muchas enfermedades».
Más información: Jiaqian Wu et al, Fragment Screening Identifies Novel Allosteric Binders and Binding Sites in the VHR (DUSP3) Phosphatase, ACS Omega (2025). DOI: 10.1021/acsomega.4c10321
