En Estados Unidos, aproximadamente 5000 personas desarrollan esclerosis lateral amiotrófica (ELA) cada año. En promedio, sobreviven solo entre dos y cinco años después del diagnóstico, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
por la Universidad de California – San Diego
Esta enfermedad neurodegenerativa de rápida progresión provoca la muerte de neuronas en el cerebro y la médula espinal , lo que produce debilidad muscular, insuficiencia respiratoria y demencia. A pesar de la naturaleza devastadora de la enfermedad, se sabe poco sobre qué desencadena el deterioro de las neuronas motoras al inicio de la ELA.
Ahora, investigadores de la Universidad de California en San Diego y sus colegas informan que han identificado una vía clave que desencadena la neurodegeneración en las primeras etapas de la enfermedad. Los hallazgos podrían conducir al desarrollo de terapias para prevenir o ralentizar la progresión de la ELA en una etapa temprana, antes de que se produzcan daños importantes. El estudio se publicó el 31 de octubre de 2024 en Neuron .
Una proteína llamada TDP-43 se encuentra generalmente en el núcleo de las neuronas motoras, donde regula la expresión de genes necesarios para que las células funcionen. Los estudios han demostrado que cuando la TDP-43 se acumula en el citoplasma, fuera del núcleo, es un signo revelador de ELA. Hasta ahora, los investigadores no han logrado comprender cómo termina la proteína en el lugar equivocado, lo que provoca la degeneración neuronal .
«Cuando ves a un paciente con ELA y ves la proteína TDP-43 agregada en el citoplasma, es como el lugar del accidente con todos los autos chocados, pero ese no es el evento iniciador», dijo el autor correspondiente Gene Yeo, Ph.D., profesor en el Departamento de Medicina Celular y Molecular en la Facultad de Medicina de la UC San Diego y director del Centro de Tecnologías y Terapéutica del ARN y el Centro de Innovación del Instituto de Células Madre de Sanford.
Yeo rastrea los eventos que conducen al «accidente» y explica que otra proteína, llamada CHMP7 (que normalmente se encuentra en el citoplasma), se acumula en el núcleo, lo que desencadena una serie de eventos que finalmente conducen a la degeneración de las neuronas motoras. Pero, ¿qué causa que la CHMP7 se acumule en el núcleo?
Yeo y su equipo analizaron las proteínas que se unen al ARN y que podrían influir en la acumulación de CHMP7 en el núcleo. El resultado fue 55 proteínas, 23 de las cuales tenían una posible conexión con la patogénesis de la ELA. La inhibición de la producción de varias de estas proteínas provocó un aumento de CHMP7 en el núcleo.
Experimentos posteriores con neuronas motoras creadas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con ELA dieron como resultado el sorprendente descubrimiento de que la eliminación de una de ellas, una proteína asociada al empalme de ARN llamada SmD1, que hasta entonces no se sabía que afectara los niveles de CHMP7, condujo al mayor aumento en su acumulación nuclear.
La acumulación de CHMP7 en el núcleo daña las nucleoporinas, que Yeo compara con pequeños portales en la membrana que separa el núcleo del citoplasma y que organizan el movimiento de proteínas y ARN entre los dos espacios celulares. Las nucleoporinas disfuncionales permiten que la TDP-43 salga del núcleo y se acumule en el citoplasma. Una vez allí, la proteína ya no puede supervisar los programas de expresión genética necesarios para que las neuronas funcionen.
Sin embargo, cuando los investigadores aumentaron la expresión de SmD1 en las células, CHMP7 fue restaurado a su ubicación habitual en el citoplasma, dejando los nucleoporos intactos, permitiendo que TDP-43 permaneciera en el núcleo , evitando así la degeneración de las neuronas motoras.
«En realidad, se puede determinar la localización de esta proteína CHMP7 y, por lo tanto, todos los efectos posteriores», dijo Norah Al-Azzam, primera autora del estudio, entonces estudiante de neurociencias en el laboratorio de Yeo que obtuvo su doctorado en la primavera de 2024.
Además, la proteína SmD1 forma parte del complejo multiproteico SMN, cuya disfunción está implicada en otro trastorno neurodegenerativo: la atrofia muscular espinal.
«Nos intriga que existan tratamientos para la atrofia muscular espinal», dijo Yeo. «Uno de ellos, el risdiplam, es un compuesto de molécula pequeña que mejora el empalme y la expresión de SMN2, un gen estrechamente relacionado con el gen SMN1 que se vuelve disfuncional en la ELA».
Esto sugiere la posibilidad de que el uso de risdiplam para elevar los niveles de SMN podría evitar que la ELA se desarrolle más allá de la etapa más temprana de la enfermedad.
«No es que todas las neuronas mueran a la vez», dijo Yeo. «Algunas neuronas mueren primero y luego se propaga a otras neuronas. Tal vez, tan pronto como aparezcan los síntomas, podríamos tratar al paciente para que el resto de las neuronas no colapsen y esperar que se detenga la progresión de la ELA».
Los investigadores creen que el complejo SMN podría desempeñar un papel crucial en la aparición de la ELA, pero es necesario seguir investigando. Los próximos pasos serán recaudar fondos para continuar la investigación en modelos animales y en otros modelos genéticos de ELA, y eventualmente probar la eficacia del risdiplam u otros compuestos para poner fin a la ELA.
Más información: Norah Al-Azzam et al, La inhibición del empalme del ARN desencadena la entrada nuclear de CHMP7, lo que afecta la función de TDP-43 y conduce a la aparición de fenotipos celulares de ELA, Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.10.007
