En su trabajo por desarrollar vacunas más eficaces contra la tuberculosis (TB), los investigadores de Weill Cornell Medicine han desarrollado dos cepas de micobacterias con «interruptores de muerte» que pueden activarse para detener las bacterias después de que activen una respuesta inmunitaria. Dos estudios preclínicos, publicados el 10 de enero en Nature Microbiology , abordan el desafío de diseñar bacterias que sean seguras para su uso en ensayos controlados de infecciones humanas o como mejores vacunas. Si bien la TB está bajo control en la mayoría de los países desarrollados, la enfermedad aún mata a más de un millón de personas al año en todo el mundo.
por Weill Facultad de Medicina de Cornell
La Mycobacterium tuberculosis, que se propaga fácilmente por el aire, puede provocar una infección crónica en los pulmones humanos que puede convertirse en una enfermedad respiratoria mortal. Hace más de un siglo que se dispone de una vacuna segura denominada BCG, que consiste en una cepa debilitada de la Mycobacterium bovis, estrechamente relacionada con la bacteria, pero su eficacia es limitada.
«La BCG protege a los niños de la meningitis tuberculosa, pero no protege eficazmente a los adultos de la tuberculosis pulmonar , por lo que sólo se utiliza en países con alta incidencia», dijo el Dr. Dirk Schnappinger, profesor de microbiología e inmunología en Weill Cornell Medicine y autor principal de ambos nuevos estudios.
Sin embargo, colaboradores de la Universidad de Pittsburgh y del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud descubrieron previamente que administrar altas dosis de la vacuna BCG directamente en las venas, en lugar de la vía habitual de administrarla debajo de la piel, era mejor para proteger a los monos macacos adultos contra la infección pulmonar.
Construyendo una mejor vacuna
En uno de los nuevos artículos, el equipo se propuso hacer que esta inyección intravenosa de dosis alta fuera más segura, sin destruir la capacidad de la vacuna para estimular una respuesta inmunitaria fuerte. «Necesitábamos una versión de la BCG que desencadenara una respuesta inmunitaria, pero que luego se pudiera activar un interruptor para eliminar las bacterias», dijo el Dr. Schnappinger.
Después de probar unas 20 estrategias diferentes, los investigadores descubrieron que las lisinas, enzimas codificadas por los virus que pueden infectar a la BCG, hacen que las bacterias se autodestruyan. Mediante un ingenioso truco de ingeniería molecular, colocaron dos genes de lisinas diferentes bajo el control de reguladores genéticos que responden a un antibiótico. Al añadir o quitar el antibiótico, podían activar el interruptor de muerte.
«Las lisinas eran conocidas, pero no creo que se las haya utilizado anteriormente como interruptores de seguridad «, dijo la Dra. Sabine Ehrt, profesora de microbiología e inmunología en Weill Cornell Medicine y autora principal de los artículos.
Con la BCG recientemente diseñada, los investigadores administraron altas dosis de la vacuna por vía intravenosa a macacos tratados con antibióticos. Cuando dejaron de administrar el antibiótico, se activó el interruptor de eliminación, terminando rápidamente la infección. Las bacterias autodestructivas liberaron antígenos que estimularon aún más los sistemas inmunológicos de los animales. El resultado fue una respuesta inmunológica robusta que protegió a los monos de posteriores infecciones pulmonares con M. tuberculosis.
«A pesar de los prometedores resultados preclínicos, evaluar si la vacuna realmente funciona requiere mucho tiempo y mucha gente para probarla. La tuberculosis no se desarrolla rápidamente y sólo afecta a una pequeña fracción de las personas infectadas», explicó el Dr. Schnappinger.
Estos ensayos clínicos, tan largos y de gran magnitud, pueden costar cientos de millones de dólares, lo que supone un importante obstáculo para el desarrollo de nuevas vacunas. La urgente necesidad de una vacuna eficaz contra la tuberculosis ha impulsado a los investigadores a buscar formas innovadoras de acelerar el desarrollo de la vacuna .
A la altura del desafío
El segundo trabajo del equipo , en colaboración con investigadores de la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, es un esfuerzo por hacer viables los ensayos clínicos: desarrollar cepas extremadamente seguras de la bacteria de la tuberculosis que puedan usarse en estudios controlados de infecciones humanas. Diseñaron una cepa de M. tuberculosis que lleva un triple interruptor de eliminación, que utiliza tres mecanismos moleculares independientes para matar a la bacteria. Incluso en ratones con un sistema inmunológico gravemente comprometido, el interruptor permitió a los investigadores detener la infección en el momento justo, sin que sobreviviera ninguna bacteria detectable.
Ahora están realizando pruebas adicionales en ratones y primates no humanos para confirmar la fiabilidad del sistema con el objetivo de utilizar la nueva cepa en ensayos de provocación en humanos de nuevas vacunas. «Estamos empezando con uno de los patógenos humanos más exitosos de la historia, por lo que somos muy conscientes de las preocupaciones sobre la seguridad, y ese desafío debe ser superado al máximo nivel», dijo el Dr. Schnappinger.
Más información: Alexander A. Smith et al, Una cepa de BCG con interruptor de seguridad protege contra Mycobacterium tuberculosis en ratones y primates no humanos con mayor seguridad e inmunogenicidad, Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-024-01895-4
Xin Wang et al., Una cepa de Mycobacterium tuberculosis con triple efecto de eliminación diseñada proporciona una infección de tuberculosis controlada en modelos animales, Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-024-01913-5
