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Desentrañar una red genética vinculada al autismo


Los investigadores del Centro Donnelly han descubierto una red genética vinculada al autismo. Los hallazgos, descritos en la revista Molecular Cell , facilitarán el desarrollo de nuevas terapias para este trastorno neurológico común.


Jovana Drinjakovic, Universidad de Toronto

Como parte de un programa de investigación colaborativo centrado en el autismo dirigido por Benjamin Blencowe, profesor del Centro Donnelly para la Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto, el becario postdoctoral Thomas Gonatopoulos-Pournatzis, autor principal del estudio, descubrió una red de más de 200 genes implicados en el control de eventos de empalme alternativo que a menudo se interrumpen en el trastorno del espectro autista (TEA). El empalme alternativo es un proceso que diversifica funcionalmente las moléculas de proteínas (los bloques de construcción de las células) en el cerebro y otras partes del cuerpo. El laboratorio de Blencowe demostró anteriormente que la interrupción de este proceso está estrechamente relacionada con el cableado cerebral y el comportamiento alterados que se encuentran en el autismo.

«Nuestro estudio ha revelado un mecanismo subyacente al empalme de segmentos de codificación muy cortos encontrados en genes con vínculos genéticos con el autismo», dice Blencowe, quien también es profesor en el Departamento de Genética Molecular y tiene la Cátedra Banbury de Investigación Médica en la U de T.

«Este nuevo conocimiento proporciona información sobre las posibles formas de dirigir este mecanismo para aplicaciones terapéuticas».

Mejor conocido por sus efectos en el comportamiento social, se cree que el autismo es causado por contratiempos en el cableado cerebral durante el desarrollo del embrión. Cientos de genes se han relacionado con el autismo, lo que hace que su base genética sea difícil de desenredar. El empalme alternativo de pequeños fragmentos de genes, o microexones, ha surgido como un concepto raro y unificador en las bases moleculares del autismo después de que el equipo de Blencowe descubrió previamente que los microexones están alterados en una gran proporción de pacientes autistas.

Como pequeños segmentos de genes codificantes de proteínas, los microexones afectan la capacidad de las proteínas para interactuar entre sí durante la formación de circuitos neuronales. Los microexones son especialmente críticos en el cerebro, donde se incluyen en la plantilla de ARN para la síntesis de proteínas durante el proceso de empalme . El empalme permite la utilización de diferentes combinaciones de segmentos codificantes de proteínas, o exones, como una forma de aumentar los repertorios funcionales de variantes de proteínas en las células.

Y mientras los científicos comprenden bien cómo se empalman los exones, que tienen alrededor de 150 letras de ADN, no queda claro cómo se utilizan en las células nerviosas los microexones mucho más pequeños, de solo 3 a 27 letras de ADN.

«El tamaño pequeño de los microexones ‘presenta un desafío para la maquinaria de empalme y ha sido un enigma durante muchos años cómo se reconocen y se empalman estos minúsculos exones», dice Blencowe.

Para responder a esta pregunta, Gonatopoulos-Pournatzis desarrolló un método para identificar genes que están involucrados en el empalme de microexones. Usando la poderosa herramienta de edición de genes CRISPR, y trabajando con Mingkun Wu y Ulrich Braunschweig en el laboratorio de Blencowe, así como con el laboratorio de Jason Moffat en el Centro Donnelly, Gonatopoulos-Pournatzis extrajo de las células cerebrales cultivadas cada uno de los 20,000 genes en el genoma para encontrar cuáles son los necesarios para el empalme de microexones. Identificó 233 genes cuyos diversos roles sugieren que los microexones están regulados por una amplia red de componentes celulares.

«Una ventaja realmente importante de esta pantalla es que hemos podido capturar genes que afectan el empalme de microexones directa e indirectamente y aprender cómo varias vías moleculares inciden en este proceso», dice Blencowe.

Además, Gonatopoulos-Pournatzis fue capaz de encontrar otros factores que trabajan en estrecha relación con un regulador maestro previamente identificado del empalme de microexones, una proteína llamada nSR100 / SRRM4, descubierta previamente en el laboratorio de Blencowe. Trabajando con el equipo de Anne-Claude Gingras en el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum del Sistema de Salud del Sinai, identificaron proteínas llamadas Srsf11 y Rnps1 como formando un complejo molecular con nSR100.

Conocer los mecanismos moleculares precisos del empalme de microexones ayudará a guiar los esfuerzos futuros para desarrollar posibles terapias para el autismo y otros trastornos. Por ejemplo, debido a que el empalme de los microexones está interrumpido en el autismo , los investigadores podrían buscar medicamentos capaces de restaurar sus niveles a los que se observan en personas no afectadas.

«Ahora entendemos mejor el mecanismo de cómo los microexones son reconocidos y empalmados específicamente en el cerebro», dice Gonatopoulos-Pournatzis, quien recientemente ganó el Premio a la Excelencia en Investigación recientemente establecido en el Centro Donnelly. «Cuando conoce el mecanismo, puede dirigirse a él utilizando enfoques racionales para desarrollar terapias para los trastornos del desarrollo neurológico».

Más información: Thomas Gonatopoulos-Pournatzis et al, CRISPR-Cas9 de todo el genoma El interrogatorio de las redes de empalme revela un mecanismo para el reconocimiento de microexones neuronales con autismo incorrecto, células moleculares (2018). DOI: 10.1016 / j.molcel.2018.10.008 

Referencia del diario: Molecular Cell.  

Proporcionado por: Universidad de Toronto


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