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CRISPR atrapa cambios críticos de cáncer


En el primer análisis a gran escala de fusiones de genes de cáncer, que resulta de la fusión de dos genes previamente separados, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger, EMBL-EBI, Open Targets, GSK y sus colaboradores han utilizado CRISPR para descubrir qué fusiones de genes son Crítico para el crecimiento de las células cancerosas. 


por Wellcome Trust Sanger Institute

El equipo también identificó una nueva fusión de genes que presenta un nuevo objetivo de medicamentos para varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de cerebro y de ovario.

Los resultados, publicados en Nature Communications , dan más certeza para el uso de fusiones de genes específicos para diagnosticar y guiar el tratamiento de los pacientes. Los investigadores sugieren que los medicamentos existentes podrían ser reutilizados para tratar a algunas personas con cáncer de páncreas, de mama y de pulmón, según las fusiones genéticas encontradas en sus tumores.

Las fusiones de genes, causadas por la unión anormal de dos genes diferentes , desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer . Actualmente, se utilizan como herramientas de diagnóstico para predecir cómo responderán los pacientes de cáncer a los medicamentos, así como los pronósticos, para estimar el resultado para un paciente que recibe la mejor atención posible. También son los objetivos de algunos de los últimos tratamientos dirigidos contra el cáncer.

Los investigadores han identificado alrededor de 20,000 fusiones de genes hasta el momento, sin embargo, su función y función exactas en el desarrollo del cáncer aún no se conocen bien. Discriminar entre fusiones que tienen un papel en la supervivencia del cáncer y aquellas que no tienen implicaciones clínicas importantes.

En el primer estudio a gran escala de la función de fusión génica, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger, EMBL-EBI, Open Targets, GSK y sus colaboradores analizaron más de 8,000 fusiones de genes en más de 1,000 líneas celulares de cáncer humano, de 43 tipos diferentes de cáncer Incluyendo cánceres pediátricos y cánceres con necesidades clínicas insatisfechas.

El equipo probó las líneas celulares contra más de 350 medicamentos contra el cáncer para ver qué medicamentos existentes podrían ser reutilizados para tratar a pacientes con cáncer con fusiones genéticas, y emplear CRISPR como una herramienta para descubrir qué fusiones de genes clave son fundamentales para la supervivencia de las células cancerosas.

El equipo encontró que el 90 por ciento de las fusiones de genes no juegan un papel esencial en el cáncer. Estos resultados deben considerarse al inferir las causas del cáncer a partir de la secuencia genómica de los tumores de los pacientes.

El Dr. Gabriele Picco, co-primer autor del Instituto Wellcome Sanger, dijo: «La mayoría de las fusiones genéticas no son esenciales para la supervivencia de las células cancerosas. A medida que la secuenciación del genoma de los tumores de los pacientes se vuelve más común, quienes interpretan los datos deben ser cuidadosos. al considerar si una fusión de genes particular está impulsando el cáncer «.

Los investigadores también descubrieron una nueva fusión, YAP1-MAML2, que es esencial para la progresión de múltiples tipos de cáncer, como los cánceres decerebro y de ovario .

El Dr. Mathew Garnett, autor principal del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, dijo: «Descubrimos un puñado de fusiones genéticas que son clave para la supervivencia del cáncer. Estos cambios genéticos pueden presentar oportunidades para tratar a pacientes con medicamentos existentes, o podrían ser la objetivos farmacológicos del futuro. Descubrimos una nueva fusión de genes, YAP1-MAML2, que ofrece un nuevo objetivo farmacológico para varios cánceres, incluido el cáncer de ovario «.

Los resultados también sugieren que las fusiones de genes que involucran RAF1, ROS1 y BRD4 podrían ser el objetivo de los medicamentos existentes, lo que significa que nuevas opciones de tratamiento pueden estar disponibles para pacientes con raros subtipos de cánceres de páncreas, de mama y de pulmón.

El Dr. Julio Saez-Rodriguez, anteriormente de EMBL-EBI y Open Targets, y ahora con sede en la Universidad de Heidelberg, dijo: «Los cánceres difieren entre las personas y tener una visión genómica de estas diferencias está aumentando nuestra comprensión del cáncer y abriendo opciones de tratamiento para pacientes. Este estudio ofrece más oportunidades para emplear fusiones genéticas como biomarcadores terapéuticos y estratificar a los pacientes en ensayos clínicos, lo que podría ofrecer estudios clínicos más específicos y eficaces «.

La colaboración entre los investigadores de Sanger, EMBL-EBI y GSK, los socios de Open Targets, refuerza la traducción de estos resultados de investigación en nuevos tratamientos.

Esta investigación contribuye a la construcción del Mapa de dependencia del cáncer, un reglamento para el tratamiento de precisión del cáncer en el futuro.


Más información: Nature Communications (2019). DOI: 10.1038 / s41467-019-09940-1Información de la revista: Nature CommunicationsProporcionado por Wellcome Trust Sanger Institute


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