Las superbacterias, que son inmunes a múltiples antibióticos, plantean un gran desafío a la medicina moderna. Investigadores del B CUBE (Centro de Bioingeniería Molecular) de la Universidad Tecnológica de Dresde (TUD) y del Instituto Pasteur de París identificaron una debilidad en la maquinaria bacteriana que impulsa la adaptación a la resistencia a los antibióticos. Sus hallazgos, publicados en la revista Science Advances, podrían allanar el camino para aumentar la eficacia de los antibióticos existentes.
por la Universidad Tecnológica de Dresde
Desde el descubrimiento de la penicilina en 1928, los antibióticos han cambiado la medicina, permitiéndonos combatir fácilmente las infecciones bacterianas. Sin embargo, con la invención de los antibióticos, también hemos entrado en una carrera armamentista interminable con las bacterias, que se adaptan rápidamente a los fármacos, haciendo que muchos tratamientos existentes sean ineficaces. Estas bacterias resistentes a los antibióticos, a menudo denominadas «superbacterias», plantean una amenaza grave para los pacientes con enfermedades crónicas y sistemas inmunológicos debilitados.
«En lugar de desarrollar nuevos antibióticos , queríamos comprender exactamente cómo las bacterias adaptan sus resistencias», explica el profesor Michael Schlierf, jefe del grupo de investigación en B CUBE, TU Dresden, responsable del estudio. De este modo, los grupos descubrieron por qué algunas bacterias tardan más en desarrollar resistencia a los antibióticos , mientras que otras se adaptan muy rápidamente. Sus hallazgos abren nuevas posibilidades para el desarrollo de contraestrategias.
Una caja de herramientas genéticas en acción
«Nuestro trabajo se centra en el sistema integrón, una caja de herramientas genéticas que las bacterias utilizan para adaptarse a su entorno intercambiando genes, incluidos los de resistencia a los antibióticos», explica el profesor Didier Mazel, jefe del grupo de investigación del Instituto Pasteur de París, cuyo grupo trabajó junto con el equipo de Schlierf.
El sistema integrón es como una caja de herramientas que permite a las bacterias almacenar y compartir genes de resistencia con sus descendientes y las células vecinas. Funciona a través de un mecanismo molecular de «cortar y pegar» impulsado por proteínas especiales, conocidas como recombinasas. El sistema integrón ha sido objeto de muchas investigaciones. Algunas bacterias adquieren nueva resistencia muy rápidamente y, en el caso de otras, lleva mucho más tiempo.
Resultó que la diversidad de secuencias de ADN es la causa de esta diferencia. «Las secuencias dentro del sistema integrón están flanqueadas por horquillas de ADN especiales. Se llaman así porque así es exactamente como se ven, como pequeñas horquillas en forma de U que sobresalen del ADN. Las recombinasas están diseñadas para unirse a estas horquillas y formar un complejo que luego puede cortar un fragmento y pegar otro», explica el profesor Mazel.
El grupo de Schlierf utilizó un microscopio de última generación para estudiar la fuerza con la que una proteína recombinasa se une a las diferentes secuencias de horquillas del ADN. Descubrieron que los complejos con la unión más fuerte entre la proteína y el ADN son también los más eficientes a la hora de obtener genes de resistencia.
Usando la fuerza
Utilizando una técnica avanzada de microscopía conocida como pinzas ópticas , el grupo de Schlierf midió las minúsculas fuerzas que se necesitan para separar los diferentes complejos proteína-ADN.
«Con las pinzas ópticas, utilizamos la luz para, por así decirlo, agarrar una sola hebra de ADN de ambos lados y separarla. Es como tirar de una cuerda para deshacer un nudo», explica la Dra. Ekaterina Vorobevskaia, científica del laboratorio de Schlierf que llevó a cabo el proyecto.
El grupo vio una clara correlación entre la fuerza necesaria para desmantelar un complejo proteína-ADN y la eficiencia de la maquinaria de cortar y pegar.
«Si se dispone de un complejo fuertemente unido al ADN, este puede realizar su trabajo muy bien. Corta el ADN y pega un nuevo gen de resistencia muy rápidamente. Por otro lado, si se dispone de un complejo proteína-ADN que es bastante débil y se desintegra continuamente, hay que volver a ensamblarlo una y otra vez. Por eso algunas bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos más rápidamente que otras», añade la Dra. Vorobevskaia.
Explotando la debilidad
«Los microbiólogos llevan décadas estudiando el sistema integrón. Lo que aportamos ahora es la incorporación de datos biofísicos y la explicación del comportamiento de este sistema mediante la física», afirma el profesor Schlierf. «Tal vez esta vulnerabilidad a la fuerza sea un fenómeno más general que se relaciona con la variación de la eficiencia en biología».
Los científicos creen que la debilidad del sistema puede utilizarse para desarrollar tratamientos complementarios que aprovechen o creen complejos inestables de ADN y proteína. Podrían acompañar a los antibióticos existentes y darles una ventaja temporal adicional sobre las bacterias .
Más información: Ekaterina Vorobevskaia et al, La eficiencia de recombinación del integrón bacteriano depende de la estabilidad mecánica del complejo sináptico, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adp8756
