El romero, una hierba, se ha relacionado desde hace mucho tiempo con la memoria. «Hay romero que sirve para recordar», dice Ofelia en «Hamlet», de Shakespeare. Por eso es apropiado que los investigadores estudien un compuesto que se encuentra en el romero y la salvia, el ácido carnósico, por su impacto en la enfermedad de Alzheimer. En esta enfermedad, que es la principal causa de demencia y la sexta causa de muerte en los EE. UU., la inflamación es un componente que a menudo conduce al deterioro cognitivo.
por el Instituto de Investigación Scripps
El ácido carnósico es un compuesto antioxidante y antiinflamatorio que actúa activando las enzimas que forman el sistema de defensa natural del cuerpo. Si bien el ácido carnósico puro es demasiado inestable para ser utilizado como medicamento, los científicos de Scripps Research han sintetizado una forma estable, el diAcCA. Este compuesto se convierte completamente en ácido carnósico en el intestino antes de ser absorbido por el torrente sanguíneo.
La investigación, publicada en Antioxidants , demostró que cuando se utilizó diAcCA para tratar modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, se lograron dosis terapéuticas de ácido carnósico en el cerebro y se produjo una mejora de la memoria y de la densidad sináptica, o más sinapsis (que representan las conexiones entre las células nerviosas), en el cerebro. Debido a que el declive de las sinapsis neuronales también está estrechamente relacionado con la demencia en la enfermedad de Alzheimer, este enfoque podría contrarrestar la progresión del deterioro cognitivo .
El análisis de muestras de tejido mostró que el fármaco también redujo notablemente la inflamación en el cerebro. Este fármaco único se activa por la misma inflamación que luego combate y, por lo tanto, solo es activo en áreas del cerebro que sufren daño inflamatorio. Esta selectividad limita los posibles efectos secundarios del ácido carnósico, que se encuentra en la lista de «generalmente considerado seguro» (GRAS) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, lo que facilita el camino para los ensayos clínicos.
«Al combatir la inflamación y el estrés oxidativo con este compuesto diAcCA, aumentamos la cantidad de sinapsis en el cerebro», afirma el autor principal y profesor Stuart Lipton, MD, Ph.D., titular de la cátedra Step Family Foundation en Scripps Research y neurólogo clínico en La Jolla, California. «También eliminamos otras proteínas mal plegadas o agregadas, como la tau fosforilada y la beta amiloide, que se cree que desencadenan la enfermedad de Alzheimer y sirven como biomarcadores del proceso patológico».
El grupo de Lipton había determinado previamente que el ácido carnósico atraviesa la barrera hematoencefálica y activa la vía transcripcional Nrf2, que activa genes antioxidantes y antiinflamatorios. Pero el compuesto se oxida fácilmente, lo que lo hace inadecuado como medicamento debido a su corta vida útil.
En este nuevo estudio, Lipton y el coautor Phil Baran, Ph.D., titular de la cátedra Dr. Richard A. Lerner del Departamento de Química de Scripps Research, sintetizaron una variedad de derivados del ácido carnósico y seleccionaron el diAcCA como el mejor candidato debido a su estabilidad, biodisponibilidad y otras propiedades similares a las de los fármacos. A continuación, el grupo de Lipton trató modelos de ratón con el compuesto durante tres meses. El grupo examinó a los ratones probando su aprendizaje espacial y su memoria en pruebas de comportamiento y luego analizando el tejido cerebral bajo el microscopio.
«Realizamos múltiples pruebas de memoria diferentes y todas mejoraron con el fármaco», afirma Lipton. «Y no sólo se ralentizó el deterioro, sino que mejoró prácticamente hasta volver a la normalidad». El análisis de los tejidos también mostró un aumento de la densidad sináptica neuronal y una disminución de la formación de agregados de tau fosforilada y placas de beta-amiloide.
Los ratones toleraron bien el diAcCA. En estudios de toxicidad, el compuesto incluso alivió la inflamación basal en el esófago y el estómago al convertirse en ácido carnósico.
El grupo también descubrió que los ratones ingirieron aproximadamente un 20% más de ácido carnósico después de ingerir diAcCA que después de tomar ácido carnósico simple. Debido a que la mayor parte del ácido carnósico se oxida mientras se almacena o al ingerirlo, «el diAcCA produce más ácido carnósico en la sangre que si se tomara ácido carnósico en sí», explica Lipton.
Lipton ve potencial para que el diAcCA funcione en conjunto con los tratamientos para el Alzheimer que se encuentran actualmente en el mercado. El fármaco no solo podría actuar por sí solo combatiendo la inflamación, sino que «podría hacer que los tratamientos con anticuerpos amiloides existentes funcionen mejor al eliminar o limitar sus efectos secundarios», como una forma de hinchazón o hemorragia cerebral conocida como ARIA-E y ARIA-H, afirma.
Lipton espera que el diAcCA pueda ser aprobado rápidamente en ensayos clínicos debido a su perfil de seguridad. Cree que también podría explorarse como tratamiento para otros trastornos caracterizados por inflamación, como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardíacas y otras formas de neurodegeneración como la enfermedad de Parkinson.
Además de Lipton y Baran, los autores del estudio incluyen a Piu Banerjee, Yubo Wang, Lauren N. Carnevale, Parth Patel, Charlene K Raspur, Nancy Tran, Xu Zhang y Amanda J. Roberts de Scripps Research y Ravi Natarajan de Socrates Biosciences.
Más información: Piu Banerjee et al, diAcCA, un profármaco para el ácido carnósico que activa la vía transcripcional Nrf2, muestra eficacia en el modelo de ratón transgénico 5xFAD de la enfermedad de Alzheimer, Antioxidants (2025). DOI: 10.3390/antiox14030293
