Durante más de 15 años, el Dr. Anthony Shum, neumólogo de la Universidad de California en San Francisco, ha intentado comprender el camino aleatorio de devastación que una rara condición genética deja en las familias a las que afecta.
por la Universidad de California, San Francisco
Aunque muchos de los que portan la mutación desarrollan hemorragias pulmonares graves durante la infancia, otros nunca desarrollan la enfermedad.
Ahora, Shum y un equipo de colaboradores han descubierto una variación en un gen independiente que previene la enfermedad, llamada síndrome COPA. El descubrimiento podría dar paso a una nueva terapia genética para una afección que, por ahora, solo se puede controlar con cuidados intensivos frecuentes y medicamentos inmunosupresores.
El equipo descubrió que algunos familiares de pacientes con síndrome COPA se mantuvieron sanos, a pesar de tener la mutación causante de la enfermedad en el gen COPA, porque también tenían una variante protectora de otro gen conocido como HAQ-STING. Cuando los científicos introdujeron la variante protectora en las células pulmonares enfermas con síndrome COPA, las células mejoraron.
«Realmente creemos que HAQ-STING podría ser una herramienta de terapia genética y un claro paso hacia una cura», dijo Shum, el autor principal del artículo, que aparece en el Journal of Experimental Medicine .
Las familias y los médicos conectan los puntos
En 2011, llamaron a Shum para que ayudara a estabilizar a una paciente en la sala de emergencias del Centro Médico Helen Diller de la UCSF. La paciente, una joven llamada Letasha, tenía una hemorragia grave en los pulmones. No estaba claro qué estaba causando la condición de Letasha. Pero Shum comenzó a sospechar que tenía una causa genética cuando la madre de la mujer, Betty Towe, le dijo que su otra hija, Kristina, tenía síntomas casi idénticos.
Desde su más tierna infancia, Letasha y Kristina habían visitado con regularidad la UCSF para recibir tratamiento por su inusual combinación de hemorragia pulmonar potencialmente mortal y artritis reumatoide. Betty siempre acompañaba a sus hijas en el viaje de cuatro horas desde Oakdale, California, hasta la UCSF.
Shum comenzó a ayudarlos a orientarse en la atención médica en la UCSF mientras investigaba hasta qué punto estos síntomas se extendían a lo largo de su árbol genealógico. Pronto se convirtió en su neumólogo principal.
«La prima de mi madre mencionó que teníamos parientes lejanos en Texas, primos terceros que tenían una hija pequeña con problemas pulmonares y artritis, y otros parientes en Oakland con problemas similares», dijo Letasha, que ahora tiene 43 años. «El Dr. Shum tomó muestras de sangre de todos nosotros y comenzó a unir los puntos».
En 2015, Shum, junto con colegas del Baylor College of Medicine y el Texas Children’s Hospital, anunciaron que habían encontrado un factor común detrás de estos síntomas en cinco familias: una mutación en un gen llamado COPA . Si bien 30 individuos de estas familias tenían la mutación, solo 21 de ellos sufrieron la enfermedad, a la que llamaron síndrome COPA.
El efecto dominó de la mutación COPA
El síndrome COPA es poco frecuente y afecta quizás a unos pocos miles de personas en los EE. UU., muchas de las cuales no están diagnosticadas. El descubrimiento de la mutación COPA desencadenó iniciativas en todo el mundo para crear conciencia sobre la enfermedad, comprenderla y trabajar para encontrar una cura.
En 2020, mientras experimentaba con el gen COPA en el laboratorio, Shum descubrió un segundo gen de interés llamado STING. Cuando el COPA sufría una mutación, como sucede en las personas con síndrome COPA, el STING se descontrolaba.
«Todo el mundo necesita STING para combatir infecciones ocasionales y deshacerse de virus, pero en los pacientes con síndrome COPA, STING está activo todo el tiempo», dijo Shum. «Esto provoca mucha inflamación y, por razones que no están del todo claras, daña los pulmones, los riñones y las articulaciones».
Pero los investigadores sabían que STING tenía una variante, llamada HAQ-STING, que aparecía en más de un tercio de la población. Se preguntaron si podría neutralizar los efectos de la mutación COPA y explicar sus efectos inconsistentes en las familias. Para probar su hipótesis, necesitarían la cooperación de docenas de pacientes y de sus familiares sanos.
Letasha, Kristina y Betty se pusieron inmediatamente manos a la obra.
«Siempre que el Dr. Shum nos pidió que ayudáramos con su investigación, yo estaba encantada de hacerlo todo: donar, trabajar con ellos, realizar las pruebas», dijo Letasha. «Sabía que él lo resolvería».
Shum unió fuerzas con otra pediatra del Baylor College of Medicine, Tiphanie Vogel, MD, Ph.D., y otros para reunir registros de salud y muestras de ADN de 26 pacientes con síndrome de COPA de todo el mundo.
También sometieron a nueve familiares sanos con la mutación COPA a varias rondas de pruebas, incluidas tomografías computarizadas y análisis de sangre para detectar inflamación, para asegurarse de que no tuvieran ningún síntoma de la enfermedad. Luego, el equipo secuenció el gen STING en cada paciente y familiar.
«Todos los familiares sanos tenían HAQ-STING, mientras que ninguno de los pacientes con síndrome COPA lo tenía», dijo Noa Simchoni, MD, Ph.D., neumóloga de la UCSF y primera autora del artículo. «Es el primer informe de un alelo común que proporciona protección total contra un trastorno genético grave».
HAQ-STING abre el camino hacia una cura
Simchoni y Shum vieron una clara oportunidad de probar si HAQ-STING podía usarse terapéuticamente. Tomaron células pulmonares de un paciente con síndrome de COPA y las trataron con HAQ-STING, algo similar a una terapia génica en una placa de Petri. Aunque estas células ya tenían otras formas de STING, la adición de HAQ-STING devolvió el equilibrio a sus señales inmunológicas.
Shum ve varios caminos prometedores para convertir el descubrimiento de HAQ-STING en un alivio para los pacientes con síndrome COPA.
«Tal vez si a un bebé se le diagnostica prenatalmente la mutación COPA, pero carece de HAQ-STING, podríamos realizar una terapia génica prenatal», dijo Shum, señalando que la Dra. Tippi MacKenzie de la UCSF ya ha demostrado cómo puede funcionar. «O en adultos, podríamos administrar HAQ-STING en un aerosol directamente a sus vías respiratorias y proteger sus pulmones».
Unas semanas antes de que se publicara el descubrimiento, Shum llamó a Betty para contarle la noticia. Le explicó que ella se había mantenido sana a lo largo de sus más de 60 años gracias a que HAQ-STING la había protegido. Luego, Shum llamó a Letasha y a Kristina.
El misterio de la salud de su familia había sido resuelto. Tal vez, en el futuro, otros también se librarían del sufrimiento que ellos habían padecido.
«Siempre hemos creído que el Dr. Shum llegaría al fondo del asunto», dijo Letasha. «Espero que comprenda lo maravilloso que es lo que está haciendo. Va a cambiar la vida de las personas».
Más información: Journal of Experimental Medicine (2025). rupress.org/jem/article-lookup … 10.1084/jem.20242179
