La radiación es una de las formas más eficaces de matar un tumor, pero estas terapias son indiscriminadas y pueden dañar los tejidos sanos.
por la Universidad de California, San Francisco
Ahora, los científicos de la Universidad de California en San Francisco han desarrollado una forma de administrar radiación sólo a las células cancerosas. La terapia combina un fármaco para marcar las células cancerosas para su destrucción y un anticuerpo radiactivo para matarlas.
Eliminó tumores de vejiga y pulmón en ratones sin causar letargo ni pérdida de peso , los efectos secundarios típicos de la radioterapia .
«Es un golpe doble», dijo Charly Craik, Ph.D., profesor de química farmacéutica en la UCSF y coautor principal del estudio, que aparece el 10 de diciembre en Cancer Research . «Podríamos matar los tumores antes de que desarrollen resistencia».
Un fármaco contra el cáncer se convierte en una bandera molecular del cáncer
El proyecto comenzó hace 10 años cuando el Dr. Kevan Shokat de la UCSF descubrió cómo atacar a KRAS, una proteína notoriamente cancerígena . Cuando muta, KRAS estimula el crecimiento celular descontrolado. Tales mutaciones causan hasta un tercio de todos los cánceres.
El descubrimiento de Shokat condujo al desarrollo de medicamentos que se unían al gen KRAS canceroso , pero estos medicamentos sólo podían reducir el tamaño de los tumores durante unos meses antes de que el cáncer volviera a aparecer.
Sin embargo, los medicamentos permanecieron unidos a KRAS y Craik se preguntó si podrían hacer que las células cancerosas fueran más «visibles» para el sistema inmunológico .
«Desde un principio sospechamos que los fármacos KRAS podrían servir como señales permanentes de las células cancerosas», afirmó Craik.
En 2022, un equipo de la UCSF que incluía a Craik y Shokat demostró que esto era posible.
El equipo diseñó un anticuerpo que reconocía el fragmento único de superficie del fármaco/KRAS y atraía a las células inmunes.
Pero el enfoque necesitaba que el sistema inmunológico tuviera la fuerza para vencer al cáncer por sí solo, lo que resultó no ser tan efectivo.
Llevando radiación a nivel atómico a las células cancerosas
Casi al mismo tiempo, Craik comenzó a trabajar con Mike Evans, Ph.D., profesor de radiología en la UCSF, para desarrollar un enfoque diferente para destruir las células cancerosas.
Todavía usaban el fármaco KRAS para detectar células cancerosas, pero esta vez armaron los anticuerpos con cargas radiactivas.
La combinación funcionó, eliminando el cáncer de pulmón en ratones con efectos secundarios mínimos.
«La radiación es implacablemente eficiente en su capacidad de eliminar células cancerosas y, con este enfoque, hemos demostrado que podemos dirigirla exclusivamente a esos cánceres», dijo Evans.
Craik añadió: «La belleza de este enfoque es que podemos calcular una dosis de radiación extremadamente segura. A diferencia de la radiación externa , este método utiliza sólo la cantidad de radiación necesaria para combatir el cáncer».
Una radioterapia para todos los pacientes
Para que esta terapia funcione en la mayoría de los pacientes, los científicos tendrán que desarrollar anticuerpos que tengan en cuenta las diferentes formas en que las células de las personas muestran KRAS.
El equipo de la UCSF está trabajando ahora en ello, motivado por su propia evidencia de que puede funcionar.
Kliment Verba, Ph.D., profesor adjunto de farmacología celular y molecular en la UCSF, utilizó la microscopía crioelectrónica para visualizar el «sándwich de radiación» con detalle atómico, dándole al campo una estructura para desarrollar anticuerpos aún mejores.
«El fármaco unido al péptido KRAS sobresale como un pulgar dolorido, que luego es agarrado por el anticuerpo», dijo Verba, quien, al igual que Craik, es miembro del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI) de la UCSF. «Hemos dado un paso importante hacia las radioterapias específicas para cada paciente, lo que podría conducir a un nuevo paradigma para el tratamiento».
Más información: Apurva Pande et al. La focalización terapéutica y la caracterización estructural de un complejo KRAS G12C-MHC I modificado con sotorasib demuestran la eficacia antitumoral de las estrategias basadas en hapteno, Cancer Research (2024). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-24-2450 . aacrjournals.org/cancerres/art … eting-and-Structural
