Los investigadores del laboratorio de la Dra. Jean Cook, directora y profesora del Departamento de Bioquímica y Biofísica, han identificado los procesos celulares que ocurren cuando se toma un medicamento contra el cáncer destinado a detener el rápido crecimiento celular en los tumores.
por Kendall Daniels, Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill
Las células cancerosas pueden secuestrar los ciclos celulares para aumentar exponencialmente su número, un proceso llamado proliferación. Los medicamentos contra el cáncer pueden detener el crecimiento de las células cancerosas al poner en marcha una compleja cadena de eventos genéticos y celulares. Pero a menudo, esta historia es más compleja e implica tratamientos que no funcionan tan bien como se esperaba.
Una nueva investigación del laboratorio de Cook sugiere que una enzima en particular es esencial para detener la proliferación de células cancerosas, especialmente cuando a los pacientes se les administran medicamentos contra el cáncer. Pero la función de esta enzima no es igual en todos nosotros. El laboratorio de Cook también descubrió detalles interesantes sobre cómo las células cancerosas pueden escapar a la terapia diseñada para detenerlas.
Sus hallazgos, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias , ofrecen más información que los desarrolladores de fármacos deben tener en cuenta en la batalla contra el cáncer.
Las células pueden activar y desactivar genes para controlar la expresión de ciertas proteínas. Algunas proteínas tienen la función de mantener una división celular precisa y eficaz, como los músicos de una orquesta bajo el control de un director. Las células tienen la capacidad de «apagar» los controles de estas proteínas reguladoras (es decir, eliminar al director), y esto permite que las células se dividan sin restricciones y repliquen el ADN para las células recién formadas.
Para aislar y concentrarse en el papel que desempeña la degradación de proteínas en la detención del crecimiento celular , Cook y su estudiante de posgrado Brandon Mouery trataron primero células humanas cultivadas con palbociclib, un fármaco contra el cáncer de mama metastásico que actúa sobre la proliferación celular . Mediante el uso de microscopía, citometría de flujo y proteómica, los investigadores descubrieron que la enzima APC/C, que normalmente actúa sobre las proteínas para su degradación con el fin de regular el ciclo celular, ayuda a mantener los efectos positivos del palbociclib.
Este hallazgo sugiere que los médicos podrían aprovechar los niveles de APC/C en tumores cancerosos para predecir qué tan bien responderán los pacientes al palbociclib y a otros medicamentos contra el cáncer de la misma clase. Por ejemplo, una actividad reducida de APC/C puede indicar que un paciente puede tener una mala reacción al tratamiento o podría tener un mayor riesgo de recaída.
Cook y Mouery también descubrieron que las células cancerosas y no cancerosas pueden escapar a la detención de la proliferación inducida por fármacos y que las células que escapan tienen dificultades para replicar el ADN por sí solas. Una posible explicación es que «delegan» sus funciones de replicación del ADN a proteínas que inician la división celular hacia el final del ciclo celular. Las observaciones sugieren que las células tienen vías moleculares alternativas que pueden utilizar para estimular el crecimiento celular descontrolado.
«La proliferación celular ha sido estudiada intensamente durante décadas, pero aún podemos sorprendernos», dijo Cook, quien también es miembro del Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC. «En este caso, descubrimos que las células pueden ejecutar su ciclo celular con un orden de eventos inverso. A veces, nuestra comprensión de los libros de texto aún es bastante incompleta, por lo que debemos mantener una mente abierta y desafiar continuamente los paradigmas».
Los nuevos hallazgos podrían conducir a nuevas intervenciones que puedan proporcionar efectos duraderos de detención de la proliferación. Al combinar su conocimiento de esta nueva vía de escape con los errores de replicación del ADN asociados al cáncer, podrían allanar nuevos caminos para obligar a las células cancerosas a crecer de forma «autodestructiva».
Más información: Brandon L. Mouery et al, APC/C previene un orden no canónico de actividad de ciclina/CDK para mantener el arresto inducido por inhibidores de CDK4/6, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2024). DOI: 10.1073/pnas.2319574121
