Investigadores de Cedars-Sinai han proporcionado una nueva comprensión de cómo la diabetes retrasa la cicatrización de heridas en el ojo, identificando por primera vez dos cambios en la córnea relacionados con la enfermedad.
por el Centro Médico Cedars-Sinai
Los hallazgos, publicados hoy en la revista revisada por pares Diabetologia , también identificaron tres vías terapéuticas que revirtieron estos cambios y restauraron parcialmente la función de cicatrización de heridas en la córnea, un descubrimiento que en última instancia podría informar nuevos tratamientos para la diabetes.
«Descubrimos que la diabetes induce más cambios celulares de los que sabíamos anteriormente», dijo Alexander Ljubimov, Ph.D., director del Programa de Ojos en el Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores de Cedars-Sinai y autor principal del artículo. “El descubrimiento no afecta a la secuencia de los genes , sino que implica modificaciones específicas del ADN que alteran la expresión de los genes , lo que se conoce como alteraciones epigenéticas ”.
Más de 37 millones de personas en los Estados Unidos, el 11 % de la población, tiene diabetes, un trastorno sistémico que puede provocar enfermedades renales, enfermedades cardíacas, amputaciones, derrames cerebrales y daños en los nervios. La mayoría de los medicamentos para la diabetes están diseñados para aumentar la tolerancia a la glucosa o suministrar la insulina agotada, pero no abordan los cambios moleculares y celulares ni sus complicaciones asociadas.
La nueva investigación también identifica por primera vez un papel importante de Wnt-5a, una proteína de señalización secretada que los investigadores encontraron responsable de la cicatrización de heridas en la córnea y la función de las células madre, células capaces de diferenciarse en muchos tipos de células.
«Los tratamientos actuales solo abordan los síntomas, por lo que existe una necesidad urgente de comprender los mecanismos moleculares de los problemas de cicatrización de heridas relacionados con la diabetes», dijo Ruchi Shah, Ph.D., científico del laboratorio de Ljubimov y primer autor del estudio. «La comprensión de este novedoso mecanismo de curación de heridas regulado epigenéticamente podría conducir a tratamientos terapéuticos que podrían ayudar a los pacientes a evitar más problemas de salud ocular a largo plazo».
Aunque gran parte de la atención de la enfermedad diabética del ojo está en la retina, hasta el 70% de los pacientes con diabetes sufren problemas de la córnea, la superficie exterior transparente y protectora del ojo. En la diabetes avanzada, las células madre de la córnea se vuelven disfuncionales y la córnea sana más lentamente y de forma menos completa después de una lesión o de procedimientos como la cirugía de cataratas y el tratamiento con láser para la retinopatía diabética .
Para identificar los cambios epigenéticos descubiertos en este estudio, cambios que no están integrados en el genoma desde el nacimiento, pero que se introdujeron más tarde, Ljubimov y su equipo compararon células de las córneas de seis pacientes diabéticos con las de cinco donantes sanos. Descubrieron que en las córneas diabéticas, el producto proteico del gen WNT5A estaba reprimido. Además, en muestras de diabéticos encontraron un aumento en el microARN que inhibe la WNT5A.
Luego, el equipo de científicos indujo heridas a las células de la córnea en cultivos y cultivos de órganos de la córnea, y probó tres intervenciones diseñadas para normalizar la expresión de la proteína Wnt-5a. Agregaron la proteína Wnt-5a directamente; introdujeron un inhibidor de la metilación del ADN, originalmente aprobado para tratar el cáncer; y se dirigieron a los niveles de microARN con un nuevo enfoque de terapia génica utilizando un compuesto a nanoescala. El equipo desarrolló el compuesto, que utiliza moléculas sintéticas para bloquear el microARN, como sustituto de una terapia génica viral que encontraron tóxica para las células madre.
Los tres métodos terapéuticos, en las muestras de diabéticos, estimularon la producción de marcadores de células madre y mejoraron la regeneración de tejidos, acelerando la cicatrización de heridas.
«Las nuevas terapias para revertir los efectos epigenéticos podrían mejorar la función de la córnea y también pueden resultar significativas en otras complicaciones diabéticas», dijo Clive Svendsen, Ph.D., director del Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores y coautor del estudio. «Este trabajo sin duda ayuda a hacer avanzar el campo».
Los investigadores continuarán analizando sus datos para comprender mejor los mecanismos de WNT5A y otros genes relacionados con la cicatrización de heridas. También están estudiando una terapia combinada para apuntar tanto a la metilación del microARN como del ADN con la esperanza de que normalice más completamente la cicatrización de heridas al aumentar la proteína Wnt-5a.
«Nuestro objetivo es desarrollar fármacos tópicos de liberación sostenida para la cicatrización de heridas en la córnea», dijo Ljubimov. «Los medicamentos que están aprobados por la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos] y que podrían aplicarse fácilmente pueden ser uno de los enfoques más prometedores para futuras terapias efectivas».
Más información: Ruchi Shah et al, Reversión de la represión epigenética dual de Wnt-5a no canónico normaliza la cicatrización de heridas epiteliales de la córnea diabética y las células madre, Diabetologia (2023). DOI: 10.1007/s00125-023-05960-1
