El virólogo molecular Chad Petit, Ph.D., utiliza la ciencia básica para combatir la influenza a través de experimentos a nivel atómico.
Jeff Hansen, Universidad de Alabama en Birmingham
Esto incluye un virus de influenza aviar mortal en China llamado virus de la gripe aviar H7N9. Desde 2013, el H7N9 ha infectado a 1,625 personas, matando a 623. Si bien no es altamente contagioso para los humanos, solo tres mutaciones podrían cambiar eso, convirtiendo al H7N9 en la temida Enfermedad X, el término expertos en salud se usa para la próxima causa desconocida de una epidemia mundial.
En una investigación para mejorar las terapias contra la influenza contra el H7N9 y otras cepas de influenza, Petit y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham han detallado el sitio de unión y el mecanismo de inhibición de dos inhibidores experimentales de virus de influenza de moléculas pequeñas. Su informe se publica en el Journal of Biological Chemistry .
Los dos inhibidores experimentales estudiados por Petit, un profesor asistente de bioquímica y genética molecular de la UAB, son pequeñas moléculas cuyo mecanismo de acción preciso era desconocido. Los inhibidores atacan la función de una proteína de la influenza clave llamada NS1, que tiene múltiples funciones para bloquear la respuesta inmunitaria del cuerpo durante la infección de la influenza. Por lo tanto, NS1 es esencial para la supervivencia y adaptabilidad del virus de la influenza.
Petit y sus colegas utilizaron la resonancia magnética nuclear, o RMN, espectroscopia para probar las interacciones de los inhibidores con NS1. Primero demostraron que los inhibidores, llamados A9 y A22, interactuaban con solo uno de los dos dominios plegados independientemente de NS1, el dominio efector NS1 .
Los investigadores observaron que las estructuras de ambos inhibidores de moléculas pequeñas eran muy similares a un fragmento de una proteína huésped llamada CPSF30 que el dominio efector NS1 se une para provocar un cortocircuito en la respuesta inmune del cuerpo. Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que A9 y A22 bloquean la replicación viral de la gripe y bloquean la función NS1 al interferir con la interacción entre el dominio efector NS1 y el CPSF30.
Los datos de RMN revelaron los aminoácidos particulares del dominio efector NS1 que están implicados en la unión del inhibidor. Los investigadores, que utilizaron dos proteínas NS1 significativamente diferentes de distintas cepas de influenza, incluida la cepa H7N9, demostraron que secuencias similares de aminoácidos en las dos proteínas NS1 estaban involucradas en la unión del inhibidor.
La proteína «española» de la gripe NS1 de 1918
Además del NS1 H7N9 chino, la otra proteína NS1 probada fue el dominio efector NS1 de la gripe «española» de 1918, que infectó a un tercio de la población mundial hace un siglo y mató a entre 50 y 100 millones de personas.
Luego, los investigadores de la UAB utilizaron la cristalografía de rayos X, dirigida por el profesor asistente de Microbiología de la UAB Todd Green, Ph.D., para determinar la estructura tridimensional del dominio efector NS1 de la gripe «española» de 1918. Esto les permitió mapear el sitio de unión A9 / A22 en esa estructura, lo que confirmó su hipótesis: A9 y A22 interactúan con la bolsa hidrófoba del dominio efector NS1 que se sabe que se une a la proteína huésped CPSF30.
Los datos de la cristalografía también mostraron que el dominio efector NS1 es capaz de dimerizar, utilizando una interfaz diferente de otros dos dímeros conocidos del dominio efector NS1. La importancia biológica de esta nueva forma de dímero es desconocida.
«En conjunto, nuestros hallazgos proporcionan una sólida evidencia del mecanismo de acción de dos compuestos anti-influenza que se dirigen a NS1, y los hallazgos contribuyen con una importante comprensión estructural de NS1 que esperamos promueva e informe el desarrollo y la optimización de las terapias contra la influenza basadas en A9 y A22, «dijo Petit.
La necesidad de nuevos compuestos antivirales es grande. Cada año, las cepas de influenza matan de 250,000 a 500,000 personas en todo el mundo, y el virus se caracteriza por cambios rápidos para producir cepas pandémicas contra las cuales pocas personas tienen inmunidad. La resistencia viral ha limitado la efectividad de varios compuestos antivirales anteriores que se desarrollaron para tratar la influenza.
Más información: Alex B. Kleinpeter et al, los análisis estructurales revelan el mecanismo de inhibición del virus de la influenza NS1 por dos compuestos antivirales, Journal of Biological Chemistry (2018). DOI: 10.1074 / jbc.RA118.004012
Referencia de la revista: Journal of Biological Chemistry
Proporcionado por: University of Alabama at Birmingham
Información de: phys.org
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