Una nueva investigación de la Clínica Cleveland ha descubierto que los medicamentos diseñados originalmente para ayudar a tratar la enfermedad de Alzheimer pueden ser prometedores para el glioblastoma, el tipo más común y letal de tumor cerebral primario. Los hallazgos fueron publicados en Nature Cancer.
por Cleveland Clinic
Una clase de medicamentos llamados inhibidores de BACE1 estuvo una vez entre los candidatos más esperados para tratar la enfermedad de Alzheimer. Actúan inhibiendo la proteína llamada BACE1, que es responsable de producir placas de β-amiloide en el cerebro, una de las principales características de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, después de demostrar una escasa eficacia en los ensayos clínicos , el campo de la neurociencia se ha alejado de los inhibidores de BACE1.
Curiosamente, BACE1 también se expresa en una clase de células inmunitarias, llamadas macrófagos asociados a tumores (TAM), que se encuentran en el microambiente del tumor o en los componentes de células no cancerosas de los tumores sólidos. Los macrófagos asociados a tumores son particularmente abundantes en el glioblastoma, lo que llevó al equipo de investigación, dirigido por Shideng Bao, Ph.D., a preguntarse si los inhibidores de BACE1 pueden ser efectivos para tratar o prevenir la forma altamente agresiva de cáncer de cerebro.
«Hay dos tipos principales de TAM», explicó el Dr. Bao, que dirige el Centro de Investigación de Células Madre del Cáncer. «La mayoría de los TAM promueven los tumores y contribuyen a la resistencia al tratamiento, pero hay algunos que los suprimen. Si podemos desarrollar un tratamiento que manipule este equilibrio, inclinar la balanza para que haya más TAM supresores de tumores, tal vez podamos tratar mejor el glioblastoma «.
En este estudio, los investigadores seleccionaron una amplia gama de compuestos para identificar los candidatos más prometedores contra los macrófagos promotores de tumores (pTAM), y revelaron un inhibidor de BACE1 llamado MK-8931 (verubecestat). el glioblastoma con verubecestat reprogramó los pTAM en macrófagos supresores de tumores (sTAM). Como resultado, los sTAM más abundantes ayudaron a destruir las células tumorales, incluidas las células madre del glioma , que son un tipo de célula cancerosa particularmente agresiva que puede autorrenovarse y repoblar un tumor.
«Descubrimos que estos cambios redujeron significativamente el crecimiento del tumor. Los beneficios fueron aún más pronunciados cuando se administró verubecestat en combinación con radiación de dosis baja, ya que esto mejora la infiltración de TAM en el tumor «. dijo el Dr. Bao.
Será necesaria más investigación, pero la investigación del Dr. Bao sugiere que la capacidad de verubecestat para transformar pTAM en sTAM puede estar relacionada con la actividad de tres moléculas, incluida la IL-6 (interleucina 6) y su receptor sIL-6R, así como STAT3 ( transductor de señal y activador de la transcripción 3). Estas moléculas, junto con BACE1, que se expresa más abundantemente en pTAM que en sTAM, forman una cascada de señalización que, en última instancia, ayuda a mantener las propiedades pro-cancerígenas de pTAM. La inhibición de BACE1, como con verubecestat, interrumpe esta vía de señalización.
«Verubecestat ya ha sido aprobado para su uso en humanos debido a sus pruebas previas para la enfermedad de Alzheimer», dijo el Dr. Bao, «lo que ayudaría a acelerar la traducción de nuestros prometedores hallazgos preclínicos. Este es un beneficio importante de la reutilización de fármacos: poder cerrar la brecha entre la investigación preclínica y las pruebas clínicas, que a menudo pueden ser un proceso largo «.
Kui Zhai, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Bao, es el primer autor del estudio, que fue apoyado en parte por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (parte de los Institutos Nacionales de Salud). El Dr. Bao, el autor correspondiente, es personal del Departamento de Biología del Cáncer.
