Los investigadores están logrando avances en la mejora de las terapias genéticas para enfermedades genéticas, en particular la enfermedad renal crónica, utilizando vectores de virus adenoasociados o AAV. Si bien los tratamientos basados en AAV han demostrado ser prometedores, administrar estas terapias de manera efectiva a los riñones ha seguido siendo un desafío, hasta ahora.
por Angela Yeager Angela Yeager, Universidad de Ciencias y Salud de Oregon
Existen muchos tipos diferentes de cápsides de AAV (las capas proteicas de las partículas virales) que se han utilizado para administrar genes a las células, cada una con efectos únicos. Lo más común es que las cápsides de AAV se administren al cuerpo mediante una inyección intravenosa , pero este método tiene un éxito limitado en la acción sobre las células renales y, a veces, puede causar efectos secundarios nocivos, especialmente en el hígado.
Sin embargo, una nueva investigación realizada por científicos de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón ha descubierto múltiples factores para mejorar la entrega de genes al riñón, incluidas las cápsides de AAV, las vías de entrega como la inyección intravenosa o la inyección directa en la vena renal o la pelvis renal (áreas más cercanas a los riñones) y las condiciones de enfermedad renal.
Los resultados del estudio fueron publicados en Nature Communications .
Hiroyuki Nakai, MD, Ph.D., Profesor Distinguido de Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de OHSU, Departamento de Genética Molecular y Médica, y sus colegas probaron 47 cápsides de AAV diferentes en ratones, examinando los efectos de varias vías de administración.
Una cápside , AAV-KP1, se destacó por ser particularmente efectiva cuando se administró directamente a los riñones a través de la vena renal o la pelvis, alcanzando las células renales con un impacto mínimo en el hígado. Por el contrario, AAV9, que no es una cápside efectiva en riñones sanos, mostró una mejor focalización renal cuando se inyectó por vía intravenosa en casos de enfermedad renal crónica .
La investigación del equipo sugiere que estas inyecciones locales pueden mejorar la focalización de las células renales y reducir los efectos secundarios no deseados, mientras que la inyección intravenosa surge como un enfoque eficaz para administrar genes al riñón cuando éste está enfermo, pero no cuando está sano.
«Había una idea errónea basada en la literatura existente de que el AAV no funciona bien en el riñón», dijo Nakai, autor principal del artículo.
«Nuestro estudio demuestra que podemos administrar genes a los túbulos renales y a los podocitos [células altamente especializadas] en el riñón, los dos tipos de células objetivo importantes para la terapia génica, y si bien existe una barrera importante, ahora sabemos que es posible, especialmente para ciertos tipos de enfermedades renales».
El Dr. Taisuke Furusho, autor principal del artículo, era un investigador postdoctoral en el laboratorio de Nakai cuando trabajaban en este estudio. Su experiencia como nefrólogo clínico ayudó a identificar las combinaciones de cápsides de AAV y las vías de administración que resultaron ser las más eficaces.
«El riñón es difícil de atacar con terapia genética porque está compuesto de muchos tipos de células diferentes y muestra una complejidad estructural en comparación con otros órganos», explicó.
«Se creía que las enfermedades renales genéticas se daban principalmente en pacientes pediátricos , pero estudios recientes han demostrado que las causas genéticas se encuentran con más frecuencia de lo que se pensaba, tanto en niños como en adultos con enfermedades renales crónicas. Si podemos corregir esa expresión genética en esos casos, eso sería un gran potencial».
Uno de los hallazgos más significativos del estudio fue que las dos cápsides se comportan de manera diferente en términos de cómo se acumulan en el lugar de la inyección y se propagan en el cuerpo. Los investigadores descubrieron que inyectar AAV-KP1 directamente en el riñón resultó en una focalización efectiva y específica de las células renales, mientras que AAV9 se propagó por todo el cuerpo incluso mediante administración local.
El estudio también destacó un punto importante: los resultados variaron significativamente entre especies, mostrando grandes diferencias entre ratones y primates no humanos en cómo el virus ingresa a las células renales después de la inyección en la pelvis renal. El mecanismo de entrada celular encontrado en primates no humanos permitió que los vectores AAV ingresaran a las células renales en presencia de anticuerpos neutralizantes anti-AAV, superando la inmunidad preexistente en primates no humanos , lo que no sucedió en ratones.
Estas observaciones subrayaron la necesidad de una selección cuidadosa de la cápside de AAV y el método de inyección adecuados, dependiendo de la especie y la condición de la enfermedad.
Nakai dijo que esta investigación proporciona información valiosa sobre cómo optimizar la administración de genes basada en AAV al riñón, tanto en la investigación básica como en la terapia genética.
Los resultados demuestran que los mejores resultados no se obtienen solo eligiendo la cápside viral adecuada, sino también considerando cuidadosamente cómo y dónde administrarla, dependiendo de la enfermedad. Estos hallazgos podrían allanar el camino para tratamientos más efectivos para las personas que padecen enfermedades renales en el futuro.
Más información: Taisuke Furusho et al, Mejora de la transferencia de genes a los túbulos renales y los podocitos mediante la selección dependiente del contexto de las cápsides de AAV, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54475-9
