Un estudio de Stanford Medicine ha revelado que la glucosa, azúcar que es la principal fuente de energía en casi todas las células vivas, también es un regulador clave de la diferenciación tisular, el proceso por el cual las células madre dan lugar a células especializadas que componen todos los tejidos del cuerpo.
por el Centro Médico de la Universidad de Stanford
Lo hace no catabolizándose o descomponiéndose para liberar la energía secuestrada en sus enlaces químicos, sino uniéndose en su forma intacta a proteínas que controlan qué genes del genoma se convierten en proteínas y cuándo.
El descubrimiento de la doble vida encubierta de la glucosa fue tan sorprendente que los investigadores pasaron varios años confirmando sus hallazgos antes de publicar sus resultados.
«Al principio, simplemente no lo creíamos», dijo el Dr. Paul Khavari, Ph.D., catedrático de dermatología. «Pero los resultados de extensos experimentos de seguimiento fueron claros: la glucosa interactúa con cientos de proteínas en toda la célula y modula su función para promover la diferenciación».
Comprender este nuevo papel de la glucosa tiene implicaciones para el tratamiento de la diabetes, en la que los niveles de azúcar en sangre son elevados, y de los cánceres, que a menudo están compuestos en gran parte por células indiferenciadas.
Khavari, profesor de Dermatología Carl J. Herzog en la Facultad de Medicina y miembro del Instituto Oncológico de Stanford, es el autor principal de la investigación , publicada en línea en Cell Stem Cell . La investigadora científica Vanessa López-Pajares, Ph.D., es la autora principal del estudio.
Un hallazgo fortuito
Khavari y López-Pajares no tenían la glucosa en la mira cuando comenzaron a buscar moléculas que impulsen la diferenciación celular .
Combinando una técnica llamada espectrometría de masas con métodos de cribado de alto rendimiento, estudiaron el ascenso y descenso de miles de biomoléculas en células madre de la piel humana a medida que estas se diferenciaban en queratinocitos maduros, el principal tipo de célula en la capa más externa de nuestra piel. Razonaron que las moléculas que aumentan significativamente en abundancia durante el proceso de diferenciación podrían desempeñar un papel en esa transición.
Los investigadores identificaron 193 moléculas sospechosas, muchas de las cuales ya se habían asociado con la diferenciación. Pero la segunda molécula con mayor concentración fue una sorpresa.
«Cuando vimos la glucosa en el tope de esa lista, nos quedamos atónitos», dijo Khavari.
Esperábamos que los niveles de glucosa disminuyeran durante la diferenciación porque las células comienzan a dividirse con menor rapidez y sus requerimientos energéticos son menores. Se encuentran en vías de senescencia y muerte. Sin embargo, los niveles de glucosa en las células aumentan significativamente a medida que pasan de células madre epidérmicas a queratinocitos diferenciados.
Este aumento inesperado de glucosa se confirmó cuando los investigadores midieron la captación de análogos de glucosa fluorescentes o radiactivos por parte de las células y la respuesta de los sensores biológicos dentro de las células, que brillan en verde o rojo en presencia de concentraciones biológicamente relevantes de glucosa. A medida que avanzaba la diferenciación, las células brillaban con mayor intensidad.
Estudios posteriores en otros tipos de células humanas, incluidos los glóbulos blancos, los glóbulos grasos y los huesos en desarrollo , así como en ratones modificados genéticamente para expresar sensores de glucosa fluorescentes, mostraron patrones similares.
«En todos los tejidos que estudiamos, los niveles de glucosa aumentan a medida que las células se diferencian», afirmó Khavari. «Parece que la glucosa desempeña un papel global en la diferenciación tisular en todo el cuerpo».
Experimentos adicionales demostraron que el aumento de glucosa en las células se debía tanto a un aumento en la importación como a una disminución en la exportación de glucosa. También confirmaron que los cambios en los niveles de glucosa no se acompañaban de un aumento en la degradación de la glucosa en sus subproductos metabólicos.
Intrigados, los investigadores comenzaron a investigar directamente el efecto del cambio de los niveles de glucosa en la diferenciación de los queratinocitos en una variedad de condiciones.
Descubrieron que los organoides de piel humana (tejido cutáneo diseñado y cultivado en líquido que imita la composición y organización celular de la piel nativa) no podían diferenciarse adecuadamente cuando los niveles de glucosa eran inferiores a lo normal.
Un análisis más detallado reveló que la expresión de más de 3.000 genes en las células se veía afectada por los bajos niveles de glucosa; muchos de estos genes codificaban proteínas que se sabe que participan en la diferenciación de la piel.
La diferenciación de la piel organoidal se reanudó cuando se cultivó en un líquido que contenía un análogo de glucosa que las células no pueden metabolizar, lo que demuestra nuevamente que el efecto sobre la diferenciación celular es independiente del papel de la glucosa como fuente de energía.
«Eso fue realmente el mayor impacto», dijo Khavari, «porque estábamos atrapados en la idea de que la glucosa es una fuente de energía y nada más. Pero estos análogos de la glucosa favorecen la diferenciación tan bien como la glucosa normal».
Pistas sobre el papel de la glucosa
Se han vislumbrado indicios del papel oculto de la glucosa. Las células madre embrionarias, capaces de diferenciarse en todas las células del cuerpo, pierden esta capacidad al cultivarse en presencia de altos niveles de glucosa, presumiblemente porque el aumento de glucosa estimula la diferenciación celular y la pérdida de su carácter de células madre. Además, las personas con niveles altos de glucosa debido a la diabetes suelen experimentar problemas de cicatrización de heridas y regeneración tisular.
Además, algunos análogos de la glucosa han demostrado ser prometedores en ensayos preclínicos y clínicos como terapias anticancerígenas. Si bien se desarrollaron para privar de energía a las células cancerosas, estos nuevos hallazgos sugieren que, en cambio, podrían impulsar la diferenciación de las células cancerosas inmaduras.
Investigando más a fondo, López-Pajares, Khavari y sus colegas descubrieron que los niveles de glucosa aumentan debido a un impulso en la producción de una proteína que transporta la glucosa desde el exterior de la célula a su interior.
Una vez dentro, la glucosa se une a cientos de proteínas, incluyendo una llamada IRF6, que incrementa la expresión de muchos genes involucrados en la diferenciación. Cuando la glucosa se une a IRF6, provoca que la proteína cambie su conformación, modificando así su capacidad para influir en la expresión génica e impulsar la diferenciación.
«Estamos observando que la glucosa actúa como una señal de transmisión en la célula, en contraste con las cascadas de señalización altamente específicas que impulsan muchas funciones celulares», dijo Khavari.
Cuando los niveles de glucosa aumentan en una célula, aumentan en todas partes, a la vez. Es como una alarma de incendios en un parque de bomberos. Todos en el parque se activan en respuesta.
Los investigadores esperan aprender más sobre cómo funciona la glucosa en las células enfermas y sanas.
«Este hallazgo es un trampolín para la investigación sobre la desregulación de los niveles de glucosa, que afecta a cientos de millones de personas», afirmó Khavari.
Pero también es probable que sea importante en el desarrollo del cáncer, ya que este es una enfermedad de diferenciación fallida. Este es un campo completamente nuevo y en crecimiento. Se creía que las biomoléculas pequeñas, como la glucosa, eran bastante pasivas en la célula.
«Esta es otra evidencia que nos lleva a prestar mucha atención a otros roles que podrían desempeñar estas moléculas».
Más información: Vanessa López-Pajares et al., La glucosa modula la dimerización del factor de transcripción IRF6 para permitir la diferenciación epidérmica, Cell Stem Cell (2025). DOI: 10.1016/j.stem.2025.02.017
