Las personas que padecen la enfermedad autoinmune miastenia gravis experimentan debilidad muscular que puede afectar a cualquiera de los músculos que usamos para parpadear, sonreír o incluso mover nuestro cuerpo.
por Mario Aguilera, Universidad de California – San Diego
Los investigadores saben que la enfermedad se debe a una comunicación deficiente entre nervios y músculos. El sistema inmunitario produce por error «autoanticuerpos», o anticuerpos que atacan sus propios tejidos y proteínas. En el caso de la miastenia gravis, el cuerpo produce autoanticuerpos dirigidos a los receptores de acetilcolina (AChR), que son desencadenantes esenciales para la contracción muscular normal.
Los medicamentos recetados para aumentar la acetilcolina y suprimir el sistema inmunológico tienen distintos niveles de éxito, lo que lleva a los investigadores a creer que la miastenia gravis puede tener su causa en distintos mecanismos subyacentes según las personas.
Investigadores de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de California en San Diego utilizaron una técnica de imagen de vanguardia llamada criomicroscopía electrónica (crio-EM) para analizar los detalles de los receptores de acetilcolina (ACE) musculares humanos con alta resolución. Como se describe en su artículo publicado en la revista Cell , los investigadores analizaron los autoanticuerpos de seis pacientes con miastenia gravis. Descubrieron que estos anticuerpos pueden alterar el funcionamiento normal del receptor de diversas maneras.
Los investigadores descubrieron que ciertos anticuerpos bloquean el proceso regular de unión de la acetilcolina, mientras que otros activan la vía del complemento del sistema inmunitario, lo que provoca la destrucción del receptor. Cabe destacar que todos los autoanticuerpos interrumpieron directamente la función del receptor como canal iónico. Los hallazgos desafían las suposiciones previas sobre cómo los anticuerpos contra la miastenia gravis interrumpen la actividad del receptor.
«Al mapear los sitios de unión de los anticuerpos en el receptor, revelamos una sorprendente diversidad en la forma en que los autoanticuerpos contribuyen a la miastenia gravis», afirmó el profesor de Neurobiología Ryan Hibbs, autor principal del estudio. «Este conocimiento ayuda a explicar por qué algunos pacientes responden de forma diferente a los tratamientos y sienta las bases para el desarrollo de terapias más personalizadas».
Los investigadores creen que los futuros tratamientos para la miastenia gravis podrían apuntar a interacciones de anticuerpos específicos en lugar de depender de tratamientos de inmunosupresión más generales.
«Este estudio no solo mejora nuestra comprensión de la miastenia gravis, sino que también arroja luz sobre otras enfermedades autoinmunes en las que los anticuerpos atacan los canales iónicos, ofreciendo esperanza para estrategias de tratamiento más precisas y efectivas», dijo Hibbs.
La investigación fue el resultado de una estrecha colaboración entre la Universidad de California en San Diego y la Universidad de Yale. El profesor Kevin O’Connor y Minh Pham, de Yale, recolectaron muestras de sangre de pacientes y realizaron ensayos funcionales celulares para caracterizar las propiedades patológicas de sus autoanticuerpos.
El equipo de la UC San Diego (el investigador postdoctoral Huanhuan Li, el analista de datos de investigación Jinfeng Teng, la científica del proyecto Colleen Noviello y Hibbs) realizó estudios estructurales de alta resolución y experimentos electrofisiológicos para definir cómo estos anticuerpos interactúan con los AChR y alteran su función.
«Este trabajo ejemplifica el poder de la ciencia en equipo», afirmó Noviello, coautor principal del estudio. «Al combinar muestras de pacientes y conocimientos funcionales de Yale con la resolución molecular de la crio-EM y la biofísica de la UC San Diego, pudimos visualizar, por primera vez, cómo los anticuerpos individuales contra la miastenia gravis interactúan con el receptor e interfieren en su función».
«Estos conocimientos ofrecen un nuevo camino para diseñar tratamientos que puedan atacar con precisión los mecanismos que causan la enfermedad en cada paciente».
El enfoque colaborativo utilizado en este estudio subraya un énfasis creciente en la medicina personalizada y destaca cómo las asociaciones entre instituciones pueden acelerar los descubrimientos con relevancia clínica directa.
Más información: Huanhuan Li et al., Mecanismos autoinmunes elucidados a través de las estructuras del receptor de acetilcolina muscular, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.004 . www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00277-6
