Los investigadores de la UCSF pueden haber descubierto cómo el cerebro femenino se mantiene resistente al envejecimiento, respondiendo a una antigua pregunta de cómo la mayoría de las mujeres sobreviven a los hombres y conservan sus capacidades cognitivas por más tiempo.
por la Universidad de California, San Francisco
Las hembras portan dos cromosomas X. Uno de ellos está escondido en un rincón de la célula llamado cuerpo de Barr, donde no puede expresar muchos genes, y los científicos pensaron que no hacía gran cosa.
Pero el equipo de la UCSF descubrió que cuando los ratones hembra alcanzaban el equivalente a unos 65 años humanos, su segundo cromosoma X «silencioso» comenzaba a expresar genes que refuerzan las conexiones del cerebro, aumentando la cognición.
«En el envejecimiento típico, las mujeres tienen un cerebro que parece más joven, con menos déficits cognitivos en comparación con los hombres», dijo Dena Dubal, MD, Ph.D., profesora de neurología y titular de la Cátedra David A. Coulter en Envejecimiento y Enfermedades Neurodegenerativas en la UCSF. Ella es la autora principal del nuevo artículo, que aparece el 5 de marzo en Science Advances . «Estos resultados muestran que el cromosoma X silencioso en las mujeres en realidad se reactiva más tarde en la vida, probablemente ayudando a frenar el deterioro cognitivo».
Escuchando los susurros del X silencioso
Para rastrear si algún gen del cromosoma X silencioso podría, de hecho, estar activo, Dubal colaboró con el experto en genómica Vijay Ramani, Ph.D., profesor en la UCSF e investigador en el Instituto Gladstone de Ciencias de Datos y Biotecnología y Barbara Panning, Ph.D., profesora de bioquímica en la UCSF.
Los científicos crearon ratones híbridos a partir de dos cepas diferentes de ratones de laboratorio y modificaron el cromosoma X de una cepa para que no emitiera señales. Como conocían el código genético de cada cepa, podían rastrear la fuente de los genes expresados hasta cada cromosoma X.
Luego midieron la expresión genética en el hipocampo (una región clave del cerebro para el aprendizaje y la memoria que se deteriora durante el envejecimiento) en ratones hembra de 20 meses, que eran similares a humanos de 65 años.
Sorprendentemente, en varios tipos de células del hipocampo, el cromosoma X, que se suponía que debía permanecer silenciado, expresó unos 20 genes. Muchos de ellos desempeñan un papel en el desarrollo del cerebro , así como en la discapacidad intelectual.
«El envejecimiento había despertado al X dormido», dijo Dubal.
«Inmediatamente pensamos que esto podría explicar cómo los cerebros de las mujeres siguen siendo resistentes en el envejecimiento típico, porque los hombres no tendrían este X adicional», dijo Margaret Gadek, estudiante de posgrado en el programa de doctorado en medicina de la UCSF y primera autora del artículo.
Un cromosoma X no tan silencioso conduce a un factor restaurador del cerebro
Los investigadores descubrieron que uno de los 22 genes que habían «escapado» del silenciamiento en el cromosoma X, el PLP1, ayuda a construir el aislamiento neuronal, o mielina, que rodea los cables del cerebro para que puedan transmitir sus señales.
Los ratones hembra viejos tenían más PLP1 en el hipocampo que los ratones macho viejos, lo que sugiere que el PLP1 adicional del segundo cromosoma X había marcado una diferencia.
Para comprobar si la PLP1 podía explicar la resiliencia del cerebro femenino, el equipo expresó artificialmente la PLP1 en el hipocampo de ratones machos y hembras viejos. La PLP1 adicional proporcionó un impulso cerebral en ambos sexos y estos ratones obtuvieron mejores resultados en pruebas de aprendizaje y memoria.
Dubal y sus colegas están investigando ahora si el segundo cromosoma X también puede estar activo en mujeres mayores. Tienen razones para creer que podría ser así: un análisis de tejido cerebral donado de hombres y mujeres mayores, facilitado por Katilin Casaletto, profesora de neurología en el Centro de Memoria y Envejecimiento de la UCSF, descubrió que sólo las mujeres tenían niveles elevados de PLP1.
«La cognición es uno de nuestros mayores problemas biomédicos, pero las cosas son cambiantes en el cerebro que envejece, y el cromosoma X claramente puede enseñarnos lo que es posible», dijo Dubal. «¿Existen intervenciones que puedan amplificar genes como PLP1 del cromosoma X para frenar el deterioro, tanto en mujeres como en hombres, a medida que envejecemos?»
Más información: Margaret Gadek et al, El envejecimiento activa el escape del cromosoma X silencioso en el hipocampo de la hembra del ratón, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ads8169
