Un misterio de larga data en la investigación de la enfermedad de Parkinson ha sido por qué algunas personas portadoras de variantes patogénicas que aumentan su riesgo de EP desarrollan la enfermedad, mientras que otras que también portan dichas variantes no la desarrollan. La teoría predominante sugiere que otros factores genéticos podrían influir.
por la Universidad Northwestern
Para abordar esta cuestión, un nuevo estudio de Northwestern Medicine empleó tecnología moderna , denominada interferencia CRISPR, para examinar sistemáticamente cada gen del genoma humano . Los científicos identificaron un nuevo conjunto de genes que contribuyen al riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson, lo que abre la puerta a dianas farmacológicas previamente inexploradas para el tratamiento de la EP.
Más de 10 millones de personas en todo el mundo viven con EP, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer.
El estudio se publica en la revista Science .
«Nuestro estudio revela que una combinación de factores genéticos influye en la manifestación de enfermedades como el párkinson, lo que significa que será necesario considerar la focalización terapéutica de varias vías clave para estos trastornos», afirmó el Dr. Dimitri Krainc, autor correspondiente, presidente del Departamento de Neurología Davee y director del Instituto de Neurociencia Feinberg de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.
«También es posible identificar dichos factores genéticos en individuos susceptibles estudiando a decenas de miles de pacientes, lo que resulta complicado y costoso», afirmó Krainc.
«En su lugar, utilizamos un análisis de interferencia CRISPR en todo el genoma para silenciar cada uno de los genes humanos codificantes de proteínas en las células e identificamos aquellos importantes para la patogénesis de la EP».
Las variantes en los genes Commander contribuyen a la EP
El estudio descubrió que un grupo de 16 proteínas, llamado Commander, se une para desempeñar un papel previamente no reconocido en la entrega de proteínas específicas al lisosoma, una parte de la célula que actúa como un centro de reciclaje, descomponiendo materiales de desecho , partes viejas de células y otras sustancias no deseadas.
Investigaciones previas han descubierto que el mayor factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es la presencia de una variante patogénica en el gen GBA1. Estas variantes dañinas reducen la actividad de una enzima llamada glucocerebrosidasa (GCasa), importante para el proceso de reciclaje celular en los lisosomas.
Sin embargo, se desconocía por qué algunas personas portadoras de variantes patógenas de GBA1 desarrollan EP mientras que otras no. Para abordar esta cuestión, el presente estudio identificó los genes del complejo Commander y las proteínas correspondientes que modulan la actividad de la GCasa específicamente en el lisosoma.
Al examinar los genomas de dos cohortes independientes (el Biobanco del Reino Unido y AMP-PD), los científicos encontraron variantes de pérdida de función en los genes Commander en personas con EP en comparación con aquellas sin ella.
«Esto sugiere que las variantes de pérdida de función en estos genes aumentan el riesgo de enfermedad de Parkinson», dijo Krainc.
La disfunción lisosómica (o cuando el sistema de reciclaje de una célula funciona mal) es una característica común de varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP.
Este estudio revela que el complejo Commander juega un papel importante en el mantenimiento de la función lisosomal, lo que sugiere que los medicamentos que ayudan a que las proteínas Commander funcionen mejor también podrían mejorar el sistema de reciclaje de la célula.
Las investigaciones futuras deberán determinar hasta qué punto el complejo Commander desempeña un papel en otros trastornos neurodegenerativos que presentan disfunción lisosomal.
«Si se observa disfunción del Commander en estos individuos, los medicamentos dirigidos al Commander podrían tener un potencial terapéutico más amplio para tratar trastornos con disfunción lisosomal», afirmó Krainc.
En este contexto, los fármacos dirigidos a Commander también podrían complementar otros tratamientos para la EP, como las terapias destinadas a aumentar la actividad de la GCasa lisosomal, como una posible terapia combinatoria.
Más información: Georgia Minakaki et al., El complejo Commander regula la función lisosomal y está implicado en el riesgo de enfermedad de Parkinson, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq6650
