Dos nuevos estudios dirigidos por investigadores del Hospital for Special Surgery (HSS) han descubierto mecanismos biológicos clave que impulsan la esclerosis sistémica (ES) o esclerodermia, una enfermedad autoinmune rara y a menudo devastadora que causa fibrosis (endurecimiento de los tejidos) e inflamación. La investigación, publicada en la edición de marzo del Journal of Experimental Medicine , ayuda a explicar por qué la enfermedad afecta desproporcionadamente a las mujeres y revela posibles objetivos de tratamiento, algunos de los cuales ya están en desarrollo.
por el Hospital de Cirugía Especial
La esclerodermia afecta a aproximadamente 300.000 personas en Estados Unidos, y aproximadamente un tercio de ellas desarrolla una enfermedad sistémica que puede afectar a órganos importantes como los pulmones, los riñones o el corazón. Las mujeres tienen cuatro veces más probabilidades que los hombres de ser diagnosticadas con la enfermedad, pero hasta ahora, la razón subyacente de esta disparidad de género había permanecido esquiva.
En un estudio, un equipo de investigadores dirigido por Franck Barrat, Ph.D., descubrió que dos receptores genéticos llamados TLR7 y TLR8, que están presentes en el cromosoma X, son impulsores importantes de la activación de las células dendríticas plasmocitoides (pDC), lo que alimenta la fibrosis crónica. Las pDC son células inmunes que se encuentran en la piel fibrótica pero no en la piel sana y anteriormente se ha demostrado que contribuyen a la esclerodermia.
En las células sanas, normalmente se desactiva un cromosoma X. Sin embargo, el estudio reveló que en los pacientes con esclerodermia, este proceso se ve alterado debido a la capacidad de TLR7 y TLR8 de escapar a la desactivación del cromosoma X en las células dendríticas primarias.
«La magnitud de esta fuga fue sorprendente», afirma el Dr. Barrat.
En individuos sanos, entre el 10 y el 15% de las células pueden evadir el proceso de desactivación, pero en pacientes con esclerodermia, el escape se produjo en más del 35% de las células dendríticas primarias, lo que supuso una diferencia significativa e inesperada.
«La expresión de dos copias de TLR7 y TLR8 en un número tan elevado de células puede explicar muy bien la activación crónica de estas células inmunes y por qué esta enfermedad es tan frecuente en pacientes femeninas «, concluye el Dr. Barrat.
En un estudio independiente, armados con conocimientos sobre el papel de las células PDC en el desarrollo de la fibrosis, el Dr. Barrat y sus colegas se propusieron comprender por qué los mecanismos naturales del cuerpo no logran detener la inflamación en pacientes con esclerodermia. Normalmente, después de una herida en la piel, las células inmunitarias se infiltran en la piel y desencadenan una respuesta inflamatoria hasta que comienza el proceso de cicatrización. Luego, se envía una señal de pausa a las células inmunitarias para resolver la inflamación. Pero en los pacientes con esclerodermia, este proceso se detiene.
¿El culpable? Una citocina (un tipo de proteína que ayuda a controlar la inflamación en el cuerpo) llamada CXCL4, que los investigadores encontraron que se expresaba en gran medida en la piel de los pacientes con esclerodermia. En lugar de permitir que la inflamación disminuya, la CXCL4 evita la supresión inmunitaria, manteniendo a las células dendríticas primarias en un estado de activación crónica y promoviendo la fibrosis cutánea.
«Hemos demostrado que el CXCL4 impide la terminación normal de la respuesta inmunitaria en la piel», explica el Dr. Barrat. «Básicamente, las células PDC son atraídas por la fibrosis, pero en lugar de ser suprimidas como debería ser, el CXCL4 las mantiene activas, contribuyendo a su vez al ciclo de fibrosis en estos pacientes».
Si bien actualmente no existe cura para la esclerodermia , la investigación destaca el potencial de varias estrategias terapéuticas.
«Este conjunto de investigaciones constituye un argumento muy sólido para explorar fármacos que tengan como objetivo las células PDC e interfieran con ellas. Ya hay fármacos en desarrollo que podemos probar», afirma el Dr. Barrat, señalando que varias terapias en ensayos clínicos han demostrado ser prometedoras para bloquear las células PDC y prevenir lesiones cutáneas en pacientes con lupus.
Ambos nuevos estudios fueron un trabajo colaborativo. Entre los coautores del primer estudio se incluyen el Dr. Jean-Charles Guéry, Ph.D., de la Universidad de Toulouse, así como médicos del Centro de Excelencia en Esclerodermia, Vasculitis y Miositis del HSS e investigadores del Instituto de Investigación del HSS. Entre los coautores del segundo estudio se incluyen investigadores del Instituto de Investigación del HSS; el Centro de Excelencia en Esclerodermia, Vasculitis y Miositis del HSS; el Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires, Université de Toulouse, INSERM, Francia; el Institut Cochin, Université Paris Cité, INSERM, Francia; e ImmunoConcEpt, CNRS, UMR 5164, Universidad de Burdeos, Francia.
Más información: Journal of Experimental Medicine (2025).
