El dolor es un mecanismo de defensa que genera una sensación intensa que nos obliga a responder a un estímulo y evitar sufrir más daños. Sin embargo, a veces las lesiones, los daños en los nervios o las infecciones pueden provocar episodios de dolor intensos y duraderos que pueden hacer que la vida cotidiana sea insoportable.
por la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill
¿Y si existiera una manera de desactivar los receptores del dolor ? Los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC, Bryan L. Roth, MD, Ph.D., Profesor Distinguido Michael Hooker de Farmacología, y Grégory Scherrer, PharmD, Ph.D., Profesor Asociado de Biología Celular y Fisiología y del Centro de Neurociencia de la UNC, acaban de demostrar que es posible.
Utilizando una herramienta diseñada por Roth a principios de la década de 2000, los laboratorios han creado un nuevo sistema que reduce el dolor inflamatorio agudo y provocado por lesiones tisulares en modelos de ratón. Hye Jin Kang, Ph.D., exalumna del Laboratorio Roth y ahora profesora asociada en la Universidad Yonsei en Corea, fue la primera autora del artículo de investigación. Los resultados se publicaron en Cell .
«Lo que hemos desarrollado es un posible enfoque de terapia génica para el dolor crónico», dijo Roth, quien también es miembro del Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC. «La idea es que podríamos administrar esta herramienta quimiogenética a través de un virus a las neuronas que detectan el dolor. Luego, simplemente se podría tomar una pastilla inerte y apagar esas neuronas, y el dolor literalmente desaparecería».
Los humildes comienzos de la quimiogenética
Los neurocientíficos llevan décadas trabajando para crear un mapa completo del cerebro humano. Si se pudieran identificar todos los tipos de células y todas las vías neuronales, los investigadores podrían hacer grandes avances en la investigación neurológica, incluida la capacidad de activar y desactivar regiones del cerebro para analizar sus funciones o imitar una terapia farmacológica.
En los años 90, Roth, entonces profesor de bioquímica en la Universidad Case Western Reserve (con puestos secundarios en psiquiatría, oncología y neurociencias), quería encontrar una forma de crear terapias nuevas y poderosas que pudieran detener enfermedades sin incurrir en efectos secundarios disuasorios. Era una tarea difícil, farmacológicamente hablando. Por lo tanto, Roth decidió utilizar una técnica prometedora llamada » evolución molecular dirigida «, que básicamente utiliza moléculas diseñadas químicamente para acelerar el proceso de evolución en la naturaleza.
«Lo que yo y mucha gente hemos descubierto es que si se puede crear un receptor diseñado que tenga algunas de las mismas propiedades de señalización que una droga de interés y se puede colocar en una región o tipo de célula cerebral en particular, se pueden imitar los efectos de la droga», dijo Roth, que ahora es el director del proyecto del Programa de Detección de Drogas Psicoactivas del NIMH. «Hicimos varios intentos en los años 90, al igual que otras personas, sin mucho éxito».
El poder de activar y desactivar neuronas a voluntad
Roth perfeccionó la tecnología quimiogenética en 2005. Con la levadura como organismo modelo , diseñó un receptor proteico artificial que sólo podía ser «desbloqueado» por el óxido de N-clozapina, un compuesto sintético similar a una droga que se había vuelto inerte al eliminar todas sus cualidades terapéuticas.
La herramienta, que también se denomina receptores de diseño activados exclusivamente por fármacos de diseño o DREADD, actúa como una cerradura y una llave molecular que solo se puede activar cuando se introduce en el cuerpo un compuesto inerte similar a un fármaco. Una vez activada, la tecnología puede activar o desactivar neuronas, lo que ofrece a los investigadores la capacidad de realizar cambios altamente selectivos en el sistema nervioso.
Las técnicas se dieron a conocer a la comunidad científica en marzo de 2007 en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias . Desde entonces, la tecnología de Roth ha sido utilizada por miles de investigadores de todo el mundo para estudiar las funciones de las neuronas y desarrollar nuevos medicamentos para tratar trastornos neuropsiquiátricos complejos, desde la depresión y el abuso de sustancias hasta la epilepsia y la esquizofrenia.
Una posible terapia genética para el dolor crónico
Todas las neuronas de nuestro cuerpo que no forman parte del sistema nervioso central (SNC) pertenecen al sistema nervioso periférico (SNP). Esta división del sistema nervioso es responsable de transmitir nuestras cinco sensaciones al SNC, permite que nuestros músculos se muevan y ayuda en procesos involuntarios como la digestión, la respiración y los latidos del corazón.
Se han realizado relativamente pocos estudios sobre el uso de la quimiogenética en el sistema nervioso periférico, simplemente por la dificultad técnica. El sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico están tan entrelazados a nivel celular, químico y genético que resulta complicado para los investigadores aplicar su tecnología únicamente al sistema nervioso periférico.
«Muchos de los genes que se expresan en el sistema nervioso periférico también se expresan en el sistema nervioso central, en particular en el cerebro», dijo Scherrer, quien también es profesor asociado en el Departamento de Farmacología de la UNC. «Tuvimos que realizar una multitud de análisis y pruebas para aislar tanto un receptor como un compuesto similar a un fármaco que sólo operan en la periferia».
Sin embargo, después de siete largos años, los laboratorios de Roth y Scherrer tuvieron éxito. Los investigadores basaron su nuevo sistema en el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA2), un tipo de receptor implicado en la antiinflamación. Los receptores HCA2 se expresan en el SNP y generalmente se activan con vitamina B3. Utilizando modelos de ratón, los investigadores alteraron los receptores HCA2 para que solo pudieran unirse a FCH-2296413, un compuesto inerte similar a un fármaco que solo actúa dentro del SNP.
El sistema quimiogenético, denominado mHCAD, está diseñado para interferir con los nociceptores, dificultando que las neuronas sensoriales transmitan información sobre el dolor a la médula espinal y al cerebro. Para ser más específicos, el mHCAD reduce su capacidad de enviar mensajes eléctricos y químicos, lo que requiere un estímulo más intenso y más doloroso para provocar la percepción del dolor.
Aunque la tecnología aún está lejos de ser utilizada en humanos, Roth y Scherrer ya han pensado en la mejor manera de administrarla en el cuerpo: a través de la terapia génica. Los investigadores inyectaron con éxito mHCAD en un modelo de ratón utilizando la tecnología genética creada por su colega y pionero de la terapia génica, el Dr. Jude Samulski, un distinguido profesor de farmacología en la Facultad de Medicina de la UNC. La terapia génica aprovecha las capacidades infecciosas del virus adenoasociado (AAV), lo que permite a los investigadores administrar mHCAD en las neuronas del dolor de interés.
Usos futuros de la uhemogenética en el SNP
En 2013, los Institutos Nacionales de Salud formaron una asociación entre socios federales y no federales con el objetivo común de mapear cada célula cerebral humana y cada circuito neuronal a través de neurotecnologías innovadoras llamada Iniciativa de Investigación Cerebral a Través del Avance de Neurotecnologías Innovadoras (BRAIN).
La tecnología quimiogenética de Roth ha desempeñado un papel importante en la Iniciativa BRAIN. Hasta la fecha, se han distribuido decenas de miles de envíos de virus y plásmidos del laboratorio de Roth, lo que ha dado lugar a miles de publicaciones. Ahora que la tecnología se ha extendido al sistema nervioso periférico , los investigadores pueden estudiar mejor las neuronas que producen la percepción del tacto, la temperatura, la posición corporal, el dolor y más.
«Existen docenas de clases de neuronas del sistema nervioso periférico que no comprendemos del todo», afirmó Scherrer. «Al utilizar esta nueva herramienta innovadora, podremos definir dianas celulares con las que podemos trabajar para tratar enfermedades. Será una herramienta importante para aumentar nuestro conocimiento en el campo somatosensorial y más allá».
Más información: Hye Jin Kang et al, Structure-guided design of a outerly restricted chemogenetic system, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.001
