Imagine un mundo en el que una vacuna sea una crema que se aplica sobre la piel en lugar de una aguja que un profesional de la salud introduce en uno de los músculos. Mejor aún, es completamente indolora y no provoca fiebre, hinchazón, enrojecimiento ni dolor en el brazo. No es necesario hacer largas colas para recibirla. Además, es barata.Comprar vitaminas y suplementos
por el Centro Médico de la Universidad de Stanford
Gracias a la domesticación, por parte de investigadores de la Universidad de Stanford, de una especie bacteriana que habita en la piel de casi todos los habitantes de la Tierra, esa visión podría volverse realidad.
«Todos odiamos las agujas, todo el mundo las odia», dijo Michael Fischbach, Ph.D., profesor de la familia Liu (Liao) y catedrático de bioingeniería. «No he encontrado a una sola persona a la que no le guste la idea de que sea posible sustituir una inyección por una crema».
Según Fischbach, la piel es un lugar terrible para vivir. «Es increíblemente seco, demasiado salado para la mayoría de las criaturas unicelulares y no hay mucho para comer. No puedo imaginar que alguien quiera vivir allí».
Pero hay algunos microbios resistentes que viven allí, entre ellos el Staphylococcus epidermidis, una especie bacteriana que coloniza la piel generalmente inofensiva.
«Estos bichos residen en cada folículo piloso de prácticamente todas las personas del planeta», dijo Fischbach.
Los inmunólogos tal vez hayan descuidado las bacterias que colonizan nuestra piel, dijo Fischbach, porque no parecen contribuir mucho a nuestro bienestar. «Simplemente hemos dado por sentado que allí no pasa gran cosa».
Esto resultó ser un error. En los últimos años, Fischbach y sus colegas descubrieron que el sistema inmunológico genera una respuesta mucho más agresiva contra S. epidermidis de lo que nadie esperaba.
En un estudio publicado el 11 de diciembre en Nature , Fischbach y sus colegas se centraron en un aspecto clave de la respuesta inmunitaria: la producción de anticuerpos. Estas proteínas especializadas pueden adherirse a características bioquímicas específicas de los microbios invasores, lo que a menudo les impide entrar en las células o viajar sin problemas por el torrente sanguíneo a lugares a los que no deberían ir.
Los anticuerpos individuales son extremadamente selectivos en cuanto a lo que se adhieren. Cada molécula de anticuerpo suele dirigirse a una característica bioquímica particular perteneciente a una única especie o cepa microbiana.
Fischbach y el investigador postdoctoral Djenet Bousbaine, Ph.D., autor principal y senior del estudio respectivamente, y sus colegas querían saber: ¿el sistema inmunológico de un ratón, cuya piel normalmente no está colonizada por S. epidermidis, montaría una respuesta de anticuerpos contra ese microorganismo si apareciera allí?
¿Niveles (de anticuerpos) sin causa?
Los experimentos iniciales, realizados por Bousbaine, fueron simples: mojar un hisopo de algodón en un frasco que contenía S. epidermidis, frotar suavemente el hisopo sobre la cabeza de un ratón normal (no es necesario afeitar, enjuagar ni lavar su pelaje) y volver a colocar al ratón en su jaula. Extraer sangre en puntos temporales definidos durante las siguientes seis semanas y preguntar: ¿ha producido el sistema inmunológico de este ratón algún anticuerpo que se una a S. epidermidis?
La respuesta de los anticuerpos de los ratones a la S. epidermidis fue «una sorpresa», dijo Fischbach. «Los niveles de esos anticuerpos aumentaron lentamente, luego un poco más, y luego aún más». A las seis semanas, habían alcanzado una concentración más alta de la que se esperaría de una vacunación regular, y se mantuvieron en esos niveles.
«Es como si los ratones hubieran sido vacunados», dijo Fischbach. Su respuesta de anticuerpos fue tan fuerte y específica como si hubiera reaccionado a un patógeno.
«Parece que ocurre lo mismo de forma natural en los seres humanos», afirmó Fischbach. «Obtuvimos sangre de donantes humanos y descubrimos que sus niveles circulantes de anticuerpos dirigidos contra S. epidermidis eran tan altos como los de cualquier vacuna contra la que nos vacunamos de forma rutinaria».
«Es desconcertante», dijo, «nuestra feroz respuesta inmune a estas bacterias comensales que merodean al otro lado de esa importantísima barrera antimicrobiana que llamamos piel parece no tener ningún propósito».
¿Qué está pasando? Podría resumirse en una frase que escribió el poeta Robert Frost a principios del siglo XX: «Las buenas cercas hacen buenos vecinos». La mayoría de la gente ha pensado que la cerca era la piel, dijo Fischbach. Pero está lejos de ser perfecta. Sin la ayuda del sistema inmunológico, se rompería muy rápidamente.
«La mejor barrera son esos anticuerpos. Son la forma que tiene el sistema inmunológico de protegernos de los inevitables cortes, rasguños, rasguños y arañazos que acumulamos en nuestra existencia diaria», afirmó.
Mientras que la respuesta de los anticuerpos a un patógeno infeccioso comienza sólo después de que el patógeno invade el cuerpo, la respuesta a S. epidermidis ocurre de manera preventiva, antes de que haya algún problema. De esa manera, el sistema inmunológico puede responder si es necesario, por ejemplo, cuando hay una herida en la piel y el microbio normalmente inofensivo entra y trata de viajar a través de nuestro torrente sanguíneo.
Ingeniería de una vacuna viva
Paso a paso, el equipo de Fischbach convirtió a S. epidermidis en una vacuna viva, lista para usar y que puede aplicarse por vía tópica. Descubrieron que la parte de S. epidermidis más responsable de desencadenar una respuesta inmunitaria potente es una proteína llamada Aap. Esta gran estructura con forma de árbol, cinco veces más grande que una proteína promedio, sobresale de la pared celular bacteriana.
Creen que podría exponer algunos de sus trozos más externos a las células centinela del sistema inmunológico que periódicamente se arrastran por la piel, toman muestras de los folículos pilosos, toman muestras de lo que sea que esté ondeando en el «follaje» de Aap y las llevan de vuelta al interior para mostrárselas a otras células inmunes responsables de preparar una respuesta de anticuerpos apropiada dirigida a ese elemento.
Fischbach es coautor de un estudio dirigido por la Dra. Yasmine Belkaid, directora del Instituto Pasteur y coautora del estudio del equipo de Fischbach, que aparece en el mismo número de Nature . Este estudio complementario identifica las células inmunitarias centinela, llamadas células de Langerhans, que alertan al resto del sistema inmunitario sobre la presencia de S. epidermidis en la piel.
La Aap induce un aumento no sólo de los anticuerpos transmitidos por la sangre, conocidos por los inmunólogos como IgG, sino también de otros anticuerpos, llamados IgA, que se alojan en los revestimientos mucosos de nuestras fosas nasales y pulmones.
«Estamos obteniendo IgA en las fosas nasales de los ratones», dijo Fischbach. «Los patógenos respiratorios responsables del resfriado común, la gripe y la COVID-19 tienden a ingresar a nuestro cuerpo a través de las fosas nasales. Las vacunas normales no pueden evitarlo. Empiezan a funcionar solo una vez que el patógeno ingresa a la sangre. Sería mucho mejor evitar que ingrese en primer lugar».
Tras identificar Aap como el principal objetivo de los anticuerpos, los científicos buscaron una forma de ponerlo a funcionar.
«Djenet hizo un trabajo de ingeniería muy inteligente», dijo Fischbach. «Sustituyó el gen que codifica un fragmento de la toxina del tétano por el fragmento del gen que codifica un componente que normalmente se muestra en el follaje de esta proteína gigante con forma de árbol. Ahora es este fragmento, un trozo inofensivo de una proteína bacteriana altamente tóxica, el que se mueve en la brisa».
¿Los sistemas inmunes de los ratones lo «verían» y desarrollarían una respuesta de anticuerpos específica?
Los investigadores repitieron el experimento de inmersión y posterior hisopado, esta vez utilizando S. epidermidis inalterado o S. epidermidis bioingeniería que codifica el fragmento de la toxina del tétano.
Los investigadores administraron varias aplicaciones durante seis semanas. Los ratones tratados con S. epidermidis bioingeniería, pero no los demás, desarrollaron niveles extremadamente altos de anticuerpos dirigidos contra la toxina del tétanos. Cuando los investigadores inyectaron a los ratones dosis letales de toxina del tétanos, todos los ratones que recibieron S. epidermidis natural sucumbieron; los ratones que recibieron la versión modificada permanecieron asintomáticos.
Un experimento similar, en el que los investigadores introdujeron el gen de la toxina de la difteria en lugar del de la toxina del tétano en el «reproductor de casetes» de Aap, también indujo concentraciones masivas de anticuerpos dirigidos contra la toxina de la difteria.
Los científicos finalmente descubrieron que aún podían obtener respuestas de anticuerpos que salvaban vidas en ratones después de sólo dos o tres aplicaciones.
También demostraron, al colonizar ratones muy jóvenes con S. epidermidis, que la presencia previa de la bacteria en la piel de estos ratones (como es habitual en los humanos, pero no en los ratones) no interfería con la capacidad del tratamiento experimental para estimular una potente respuesta de anticuerpos. Esto implica, dijo Fischbach, que la colonización de la piel de nuestra especie prácticamente al 100% por S. epidermidis no debería suponer ningún problema para el uso de la construcción en personas.
En un cambio de táctica, los investigadores generaron el fragmento de toxina del tétano en un biorreactor y luego lo graparon químicamente a Aap para que salpicara la superficie de S. epidermidis. Para sorpresa de Fischbach, esto resultó generar una respuesta de anticuerpos sorprendentemente poderosa.
Fischbach había pensado inicialmente que la abundancia de la toxina adherida a la superficie se diluiría cada vez más con cada división bacteriana, lo que silenciaría gradualmente la respuesta inmunitaria. Ocurrió justo lo contrario. La aplicación tópica de esta bacteria generó suficientes anticuerpos para proteger a los ratones de una dosis seis veces superior a la letal de la toxina del tétanos.
«Sabemos que funciona en ratones», dijo Fischbach. «Ahora tenemos que demostrar que funciona en monos. Eso es lo que vamos a hacer». Si todo va bien, espera que esta vacuna entre en ensayos clínicos dentro de dos o tres años.
«Creemos que esto funcionará con virus, bacterias, hongos y parásitos unicelulares», dijo. «La mayoría de las vacunas tienen ingredientes que estimulan una respuesta inflamatoria y hacen que te sientas un poco enfermo. Estos microbios no hacen eso. Esperamos que no experimentes ninguna inflamación en absoluto».
Más información: Descubrimiento e ingeniería de la respuesta de anticuerpos a un comensal cutáneo prominente, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08489-4 , www.nature.com/articles/s41586-024-08489-4
La producción autónoma de anticuerpos en la piel regula las interacciones entre el huésped y la microbiota, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08376-y , www.nature.com/articles/s41586-024-08376-y
