Un trabajo publicado en Molecular Therapy alienta la realización de estudios preclínicos adicionales que puedan preparar el terreno para futuros ensayos clínicos
CONICET/DICYT Mediante una innovadora terapia génica experimental, especialistas del CONICET y colegas de distintos países lograron revertir los déficits de la memoria social y de objetos en un modelo preclínico de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los resultados del trabajo se publicaron en Molecular Therapy y se dan a conocer en un contexto en el que esa condición neurodegenerativa – para la cual aún no se ha encontrado una cura – afecta a más de 35 millones de personas en el mundo y a más de 500 mil en Argentina.
“Los resultados que obtuvimos en ratones con EA son muy alentadores. El siguiente paso es probar nuestra terapia en un modelo de Alzheimer en rata que tiene un cerebro y corteza mucho más desarrollados que el ratón y un repertorio conductual más complejo. Si superamos esta etapa, actualmente en desarrollo en nuestro laboratorio, el siguiente paso sería probar su eficacia y seguridad en ensayos clínicos”, afirma Diana A. Jerusalinsky, codirectora del estudio, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Neuroplasticidad y Neurotoxinas (LaNyN) del Instituto de Biología Celular y Neurociencia “Profesor Eduardo De Robertis (IBCN, CONICET- UBA) situado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (UBA).
La EA es un desorden progresivo degenerativo de estructuras cerebrales que se traduce en la incapacidad de formar y expresar nuevas memorias. En los cerebros de pacientes se produce la acumulación anormal de proteínas amiloides beta (Aβ) que forman las llamadas placas seniles. Pero mucho antes de la formación de esas placas, esas proteínas se unen en agregados menores llamados “AβO” que son muy tóxicos para las neuronas y afectan los contactos (sinapsis) y la comunicación entre ellas.
Mediante la colaboración de Alberto L. Epstein y de Anna Salvetti, especialistas en virología del Consejo de Investigación Científica (CNRS) y del Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (INSERM) de Francia, se desarrolló un vector o “vehículo molecular” – formado por un virus adenoasociado modificado para no infectar – que transporta un gen que expresa a nivel cerebral un anticuerpo artificial llamado NUsc1, con capacidad para unirse a los AβO y neutralizar su efecto tóxico.
Jerusalinsky explica que en cultivos de neuronas de ratón y de rata la expresión del anticuerpo NUsc1 redujo en un 50 por ciento la unión de AβO a las neuronas. En el caso de un modelo animal de la EA (en ratones), la terapia experimental revirtió de manera significativa los déficits en el aprendizaje y la memoria social y de objetos en los animales añosos.
“Constatamos que la expresión del anticuerpo NUsc1 protege las espinas dendríticas (sitio en que se establecen las sinapsis o uniones entre las neuronas) y la plasticidad de las sinapsis cuya integridad es fundamental para el funcionamiento del cerebro y, en particular, para el aprendizaje y la memoria, por ser las bases neurobiológicas en que se asientan estas funciones”, indica Jerusalinsky. Y agrega: “Las ventajas de nuestra propuesta e invento respecto de los demás anticuerpos en evaluación actualmente (Aducanumab y Lecanemab) son varias y muy relevantes. Nuestra estrategia tiene un efecto más duradero por estar el gen que codifica el anticuerpo incluido en un vector a partir del cual se puede expresar continuamente. Es como enviar la información adecuada a la ‘fábrica’ (que sería la neurona) para que produzca el anticuerpo NUsc1 constantemente”.
De acuerdo con la investigadora del CONICET, en modelos animales una sola administración del vector puede proveer la expresión del anticuerpo NUsc1 por más de un año. “Los demás anticuerpos deben ser administrados nuevamente luego de pocas semanas. NUsc1 une y neutraliza específicamente especies de Aβ que son muy tóxicas para las sinapsis y neuronas. Es un anticuerpo más pequeño y de estructura más sencilla que los anticuerpos naturales, por lo que es más fácil y económico de producir. Además, no produce respuesta inflamatoria como ocurre con los demás anticuerpos en evaluación”, agrega la científica.
El equipo de investigación también comprobó que el vector funcionó en rodajas de cerebro humano expresando el anticuerpo NUsc1 activo. “Vimos una proporcionalidad (correlación) entre dosis del vector y la expresión del anticuerpo”, destaca Jerusalinsky.
El siguiente paso será probar la terapia génica en un modelo de la EA en ratas cuyos cerebros y cortezas están mucho más desarrollados que el ratón y tienen, además, un repertorio de comportamientos más complejos. “Estos ensayos ya se encuentran en desarrollo en nuestro laboratorio LaNyN del IBCN, y nos permitirán estudiar más profundamente tanto las alteraciones a nivel cerebral y comportamental como los posibles efectos terapéuticos del anticuerpo protector y la terapia génica que inventamos”, puntualiza Jerusalinsky. Y continúa: “Para ello necesitamos de fondos ad hoc. Y luego, necesitaremos más fondos para poder escalar la producción del vector que expresa el anticuerpo ‘ingenierizado’ artificial en las condiciones adecuadas para los ensayos clínicos, cuando sean autorizados”.
Jerusalinsky se encuentra ahora trabajando en ensayos preclínicos con el vector desarrollado en un modelo de la enfermedad de Alzheimer en ratas, así como en la producción de otros modelos experimentales con jóvenes investigadores del CONICET como Natalia Colettis y Martin Habif, y la becaria postdoctoral María Victoria Oberholzer, que forman parte de su equipo.
Este avance es el resultado de investigaciones desarrolladas a lo largo de varios años a través de una amplia colaboración entre varios equipos de diversos países gracias a programas de cooperación internacionales basados principalmente en instituciones estatales. El trabajo fue codirigido por Sergio T. Ferreira, del Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis (IBqM) y del Instituto de Biofisica Carlos Chagas Filho, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), en Brasil, junto con Diana A. Jerusalinsky del LaNyN del IBCN; las primeras autoras del trabajo son María Clara Selles, del IBqM; Magali C. Cercato, del LaNyN del IBCNy Juliana T. S. Fortuna, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la UFRJ. También participaron William L. Klein, de los Departmentos de Neurobiología y Neurología de la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois, Estados UnidosAdriano Sebollela, del Departmento de Bioquímica e Inmunología de la Facultad de Medicina de Ribeirao Preto de la Universidad de San Pablo, en Brasil; Anna Salvetti y Alberto Epstein, del Centro Internacional de Investigación en Infectología (CIRI) de la Universidad de Lyon, de la Universidad Claude Bernard Lyon 1, del INSERM, del CNRS, y del Hospital Cochin de Paris, y especialistas de otros centros de investigación en Brasil, Canadá, Estados Unidos y Francia.
