Hace una década, investigadores de la Universidad de Buffalo arrojaron algo de luz sobre un persistente misterio de la neurociencia: ¿cómo exactamente una proteína huntingtina mutada (HTT) causa la enfermedad de Huntington?
por Tom Dinki, Universidad de Buffalo
Descubrieron que la HTT funciona como un controlador de tráfico dentro de las neuronas, transportando diferentes cargas a lo largo de las vías neuronales llamadas axones, en sintonía con otras proteínas clave para la función y la supervivencia celular. Reducir la cantidad de HTT no mutante creará el equivalente neurológico de los atascos y los obstáculos.
Ahora, los investigadores han aprendido más acerca de lo que puede controlar el HTT, el sistema que controla el tráfico.
Descubrieron que dos proteínas de señalización específicas, GSK3β y ERK1, se expresaban con mayor frecuencia en las neuronas de pacientes con enfermedad de Huntington, lo que impidió su funcionamiento en las neuronas de larvas de mosca de la fruta con HTT mutante. Esta inhibición de GSK-3β condujo a menos defectos en el proceso de transporte axonal y a una menor muerte celular neuronal, mientras que la inhibición de ERK1 provocó más problemas de transporte y mayor muerte celular.
«Con estos hallazgos, proponemos que ERK1 podría proteger a las neuronas frente a la enfermedad de Huntington, mientras que GSK3β podría exacerbarla», afirma la Dra. Shermali Gunawardena, profesora asociada de ciencias biológicas en la Facultad de Artes y Ciencias de la UB. «Algún día, las terapias podrían dirigirse a estas proteínas de señalización de diferentes maneras —inhibiendo GSK3β y potenciando ERK1— para tratar este trastorno neurológico grave y mortal».
Gunawardena es el autor correspondiente de un estudio que detalla la investigación, que fue publicado en Cell Death & Disease .
Dos proteínas, dos efectos opuestos
Cuando el gen HTT muta, repite la secuencia genética citosina-adenina-guanina (CAG) demasiadas veces. Aún no está claro por qué esto disminuye las capacidades físicas y mentales de una persona —generalmente a partir de la mediana edad—, ya que no se comprenden completamente el propósito ni el funcionamiento normal de la HTT.
En lo que fue una pieza de este rompecabezas, el equipo de Gunawardena descubrió previamente que la HTT viaja por las vías axónicas al unirse a transportadores de carga celulares específicos llamados vesículas. Estas vesículas son impulsadas por proteínas motoras conocidas como dineínas y kinesinas.
«En esta ocasión, nos centramos en los señalizadores que realmente regulan todo este complejo sistema de transporte: un grupo de proteínas llamadas quinasas», explicó el primer autor del estudio, Thomas J. Krzystek, doctor en ciencias biológicas por la UB en 2022 y científico sénior de AbbVie. «Las quinasas modifican la HTT y otros componentes del transporte mediante la fijación de marcadores moleculares, conocidos como grupos fosfato».
Las quinasas GSK3β y ERK1 llamaron la atención del equipo porque estaban reguladas positivamente en las neuronas con enfermedad de Huntington en comparación con las neuronas normales.
Para comprender mejor esto en un organismo vivo, recurrieron a la mosca de la fruta. La inhibición de GSK3β en larvas de mosca de la fruta con enfermedad de Huntington disminuyó sus bloqueos axónicos y la muerte neuronal. Las moscas de la fruta incluso pudieron desplazarse mejor.
En un estudio anterior, descubrieron que GSK3β (abreviatura de glucógeno sintasa quinasa-3beta) le dice a las proteínas motoras si deben detenerse o avanzar, y que demasiada GSK-3β o muy poca puede alterar los motores y causar bloqueos de tráfico mediante diferentes mecanismos.
«Por lo tanto, si bien GSK3β suele desempeñar un papel positivo en la función neuronal, parece que en realidad puede empeorar una situación cuando se enfrenta a una HTT mutante», afirma Gunawardena.
Por el contrario, la inhibición de ERK1 (abreviatura de quinasa relacionada con la señal extracelular) aumentó los bloqueos axónicos y la muerte celular.
«El nivel de ERK1 es claramente importante para la enfermedad de Huntington, pero no está claro si realmente modula la HTT mutante», afirma Krzystek. «En cualquier caso, la señalización de esta vía ERK1 es neuroprotectora en el contexto de la enfermedad de Huntington».
El equipo también intentó elevar los niveles de ERK1 y descubrió que disminuía los bloqueos de tráfico y la muerte celular.
«Siempre que no afecte otros procesos en los que ERK1 pueda estar involucrado, un tratamiento futuro podría aumentar los niveles de ERK1 del paciente para mitigar la muerte celular neuronal «, afirma Gunawardena. «No hay mucho que se pueda hacer una vez que las células han muerto, por lo que toda nuestra investigación se centra en descifrar estos procesos tempranos clave que conducen a la muerte celular y si se pueden prevenir».
Más información: Thomas J. Krzystek et al., Funciones opuestas de la fosforilación de huntingtina dependiente de GSK3β y ERK1 durante la disfunción neuronal y la muerte celular en la enfermedad de Huntington, Cell Death & Disease (2025). DOI: 10.1038/s41419-025-07524-0
