Investigadores de la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv han desarrollado un modelo que reproduce con precisión un trastorno genético extremadamente raro, y en ocasiones mortal, causado por una mutación en el gen GRIN2D. Este modelo murino permite al equipo de investigación estudiar las características de la enfermedad y probar diversos fármacos y terapias genéticas, ofreciendo esperanza a los niños afectados y a sus familias.Comprar vitaminas y suplementos
por la Universidad de Tel Aviv
La investigación se publica en la revista Brain .
La profesora Karen Avraham, decana de la facultad, explica: «Nos contactaron los padres de un niño israelí llamado Adam, que ahora tiene ocho años y es una de las aproximadamente 40 personas en todo el mundo diagnosticadas con esta enfermedad genética extremadamente rara. Se trata de una mutación en el gen GRIN2D, que causa epilepsia del desarrollo, retrasos motores y cognitivos significativos y, en algunos casos, muerte prematura».
La madre de Adam, Eden Maimon Banet, añade: «En la Universidad de Tel Aviv, conocimos a un maravilloso equipo formado exclusivamente por mujeres que se comprometió a encontrar un tratamiento para nuestro hijo. Creo que su trato personal con Adam y nuestra familia fortaleció aún más su dedicación y compromiso. Cuando Adam tenía dos años, emprendimos este largo camino juntos, y hoy ya vemos la luz al final del túnel».
En la primera etapa, los investigadores se propusieron comprender a fondo las características de la enfermedad. Para ello, crearon un modelo murino con una mutación similar a la encontrada en pacientes humanos; sin embargo, los ratones se vieron tan gravemente afectados que murieron en las primeras semanas de vida, antes de que se pudieran realizar experimentos. Esto indicó que el modelo murino reproducía con precisión aspectos de la enfermedad humana, pero también planteó un gran desafío: era imposible producir suficientes ratones para la investigación.
Para superar esto, los investigadores utilizaron herramientas de ingeniería genética para crear una cepa de ratones portadores de la mutación sin desarrollar síntomas, lo que les permitió reproducir crías de las cuales la mitad eran sanas y la otra mitad afectadas. Las crías afectadas presentaron síntomas similares a los de los pacientes humanos ; la mayoría sobrevivió solo unas semanas, y solo unas pocas vivieron hasta tres meses.
Los investigadores examinaron su comportamiento y desarrollo en cuatro etapas: dos semanas de edad (infancia), tres semanas de edad (cuando los ratones hacen la transición a la alimentación sólida, aproximadamente equivalente a niños de un año), cuatro semanas de edad (aproximadamente equivalente a niños de seis años) y cinco semanas de edad (madurez sexual temprana).
El profesor Moran Rubinstein señala: «Dado que la enfermedad es tan poco frecuente, su progresión a lo largo del tiempo no se comprende bien. El modelo murino nos ayudó a caracterizar sus síntomas a diferentes edades, y las pruebas que realizamos revelaron hallazgos interesantes: síntomas neurológicos como epilepsia, hiperactividad y deterioro motor grave fueron evidentes en los ratones desde la infancia. El deterioro cognitivo, en cambio, apareció más tarde y empeoró gradualmente. Además, los ratones afectados tuvieron una vida corta; la mayoría no alcanzó la madurez sexual y murió a causa de convulsiones graves».
En otro experimento, los investigadores examinaron la comunicación entre neuronas en el cerebro de los ratones, en particular en el cerebelo, órgano que controla la función motora. El análisis mostró que, ya a las dos semanas de edad, se observaban cambios patológicos, reflejados en una reducción de la actividad neuronal. Posteriormente, a medida que los ratones maduraban, los niveles de actividad se normalizaban, pero se desarrollaba una comunicación neuronal deficiente. Finalmente, los investigadores encontraron cambios estructurales en las propias neuronas. Estos hallazgos ayudan a dilucidar los mecanismos subyacentes de la enfermedad.
Las pruebas de electroencefalografía (EEG) realizadas en los ratones afectados revelaron un patrón único que también caracteriza la enfermedad en los humanos.
El profesor Rubinstein afirma: «En la mayoría de los casos de epilepsia, las convulsiones se deben a una alteración de la actividad cerebral, pero entre convulsiones, la actividad cerebral es relativamente normal. Sin embargo, en esta enfermedad, tanto en niños como en ratones, la actividad cerebral se ve continuamente alterada. Además, mediante métricas específicas que desarrollamos, identificamos las mismas anomalías tanto en ratones como en humanos, lo que constituye un indicio especialmente sólido de la validez del modelo».
Tras confirmar que el modelo replica con precisión la enfermedad humana, los investigadores comenzaron a evaluar los efectos de diversos fármacos en el desarrollo de los síntomas. Descubrieron que la ketamina, propuesta previamente como tratamiento para esta enfermedad, en realidad empeoraba las convulsiones. Por el contrario, la memantina —otro fármaco ya en uso para esta enfermedad— produjo una mejora parcial de la función cerebral, al igual que la fenitoína, un anticonvulsivo que también mejoró ciertos marcadores de actividad cerebral.
El estudio fue dirigido por el Prof. Moran Rubinstein y la Prof. Karen Avraham. Participaron también los estudiantes Mor Yam, Jolan Nassir, Danielle Galber, Shir Quinn, Roni Gal, Mor Ovadia, Mor Bordeynik-Cohen y Eden Peled, de la Facultad Gray de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv y la Escuela Sagol de Neurociencia; el Prof. Moran Hausman-Kedem y la Prof. Aviva Fattal-Valevski, del Instituto de Neurología Pediátrica del Hospital Infantil Dana-Dwek del Centro Médico Sourasky de Tel Aviv; así como el Prof. Christopher Makinson y el Prof. Wayne Frankel, de la Universidad de Columbia (Estados Unidos).
La profesora Hausman-Kedem explica: «Modelar la enfermedad con un modelo murino es una herramienta crucial para orientar las decisiones clínicas en el tratamiento de pacientes con enfermedades raras. El modelo nos permite evaluar la eficacia de los fármacos existentes, así como la seguridad y eficacia de los nuevos antes de probarlos en pacientes. Por ejemplo, los hallazgos del modelo murino ayudaron a demostrar que la memantina puede ayudar a prevenir las convulsiones. El uso de un modelo murino proporciona información crucial sobre nuevos enfoques terapéuticos para enfermedades raras, donde el número de pacientes es demasiado pequeño para permitir una validación estadística amplia. En estos casos, los experimentos con modelos animales pueden ofrecer información innovadora, impulsando la capacidad de ofrecer medicina personalizada».
El profesor Rubinstein concluye: «En este estudio, creamos un modelo murino de una enfermedad genética rara causada por una mutación en el gen GRIN2D. Gracias a este modelo, comprendimos mejor la progresión de la enfermedad y evaluamos la eficacia de varios fármacos existentes. Actualmente, en estudios de seguimiento, estamos probando tratamientos adicionales, tanto farmacológicos como genéticos, y hemos obtenido resultados prometedores, como una mejor cognición y función motora, y una mayor esperanza de vida en los ratones afectados. Esperamos que nuestro trabajo brinde esperanza y progreso a las familias y niños que enfrentan este trastorno grave y poco común, así como a quienes padecen otras enfermedades cerebrales causadas por mecanismos similares».
Más información: Mor Yam et al., Un modelo murino de encefalopatía epiléptica y del desarrollo GRIN2D recapitula la enfermedad humana, Brain (2025). DOI: 10.1093/brain/awaf149
