Un fármaco que se suele recetar para la artritis detiene las convulsiones que dañan el cerebro en ratones que padecen una afección similar a la epilepsia, según investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison.
por Chris Barncard, Universidad de Wisconsin-Madison
El fármaco, llamado tofacitinib, también restaura la memoria a corto plazo y la memoria funcional perdidas por la epilepsia en ratones y reduce la inflamación cerebral causada por la enfermedad. Si el fármaco resulta viable en pacientes humanos, sería el primero en proporcionar un alivio duradero de las convulsiones, incluso después de suspender su tratamiento.
«Cumple con todos los requisitos de lo que estábamos buscando», afirma Avtar Roopra, profesor de neurociencia en la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin-Madison y autor principal del estudio, que fue publicado en la revista Science Translational Medicine .
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más comunes, que afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo. Si bien existen muchas causas conocidas, la enfermedad suele aparecer tras una lesión cerebral, como un impacto físico o un derrame cerebral.
Algunos días, meses o incluso años después de la lesión, el cerebro pierde la capacidad de regular su propia actividad. La actividad eléctrica cerebral, normalmente equilibrada, se descontrola.
«El sistema se acelera hasta que todas las neuronas se activan al mismo tiempo, sincronizadas», dice Roopra. «Esa es una convulsión que puede causar una muerte celular masiva».
Y las convulsiones se repiten, a menudo a intervalos aleatorios, indefinidamente. Algunos fármacos han sido útiles para abordar los síntomas convulsivos, protegiendo a los pacientes de la inflamación descontrolada y la pérdida de memoria , pero un tercio de los pacientes con epilepsia no responden a ningún fármaco conocido, según Olivia Hoffman, autora principal del estudio e investigadora postdoctoral en el laboratorio de Roopra.
La única forma de detener las convulsiones más dañinas ha sido extirpar una parte del cerebro en el lugar donde se inicia la actividad disruptiva.
Para identificar el potencial del tofacitinib en la epilepsia, Hoffman y sus coautores emplearon métodos de ciencia de datos relativamente nuevos para analizar la forma en que miles de genes se expresaban en millones de células cerebrales de ratones con y sin epilepsia. Encontraron una proteína llamada STAT3, clave para una vía de señalización celular llamada JAK, en el centro de la actividad cerebral de los ratones afectados por convulsiones.
«Cuando hicimos un análisis similar de datos de tejido cerebral extraído de humanos con epilepsia, descubrimos que también estaba impulsado por STAT3», dice Hoffman.
Mientras tanto, Hoffman había descubierto un estudio de decenas de miles de pacientes con artritis en Taiwán, cuyo objetivo era describir otras enfermedades asociadas con la artritis. Resultó que la epilepsia era mucho más común entre estos pacientes que entre quienes no la padecían, pero sorprendentemente, era menos común de lo normal entre quienes habían tomado antiinflamatorios durante más de cinco años y medio.
«Si ha padecido artritis reumatoide durante tanto tiempo, su médico probablemente le haya recetado un inhibidor de JAK, un fármaco que actúa sobre esta vía de señalización que consideramos muy importante en la epilepsia», afirma Hoffman.
Los investigadores de la Universidad de Washington realizaron un ensayo con ratones, administrándoles tofacitinib, un inhibidor de JAK, tras la administración de un fármaco que daña el cerebro y los predispone a sufrir convulsiones repetidas. No ocurrió nada. Los ratones desarrollaron epilepsia como pacientes humanos.
Sin embargo, recuerde que la epilepsia no suele presentarse inmediatamente después de un evento que dañe el cerebro. Puede tardar años. En los ratones de laboratorio, suele haber un período de calma de semanas, relativamente normal, entre el daño cerebral y lo que los investigadores llaman «reinicio» de las convulsiones. Si no se trata realmente de epilepsia hasta el reinicio, ¿qué pasaría si probaran el fármaco entonces? Diseñaron un tratamiento de 10 días con tofacitinib para comenzar cuando los cerebros de los ratones salieran de su letargo y volvieran al caos de las convulsiones.
«Sinceramente, no pensé que fuera a funcionar», dice Hoffman. «Pero creemos que ese evento inicial, de alguna manera, prepara esta vía cerebral para que surjan problemas. Y cuando intervenimos en ese punto de reencendido, los animales respondieron».
El fármaco funcionó mejor de lo que imaginaban. Tras el tratamiento, los ratones permanecieron sin convulsiones durante dos meses, según el artículo. Colaboradores de la Universidad de Tufts y la Universidad de Emory probaron el fármaco con sus propios modelos murinos con variantes ligeramente diferentes de epilepsia y obtuvieron los mismos resultados sin convulsiones.
Desde entonces, el laboratorio de Roopra ha seguido a ratones que estuvieron sin convulsiones durante cuatro y cinco meses. Y recuperaron su memoria funcional.
«Estos animales sufren muchas convulsiones al día. No pueden moverse por laberintos. Su comportamiento es deficiente. No pueden comportarse como ratones normales, al igual que los humanos con epilepsia crónica tienen déficits de aprendizaje y memoria, y problemas con las tareas cotidianas», dice Roopra.
Les administramos ese fármaco y las convulsiones desaparecen. Pero su cognición también se recupera, lo cual es asombroso. El fármaco parece actuar en múltiples sistemas cerebrales simultáneamente para controlarlo todo, a diferencia de otros fármacos, que solo intentan controlar un componente.
Dado que el tofacitinib ya está aprobado por la FDA como seguro para el uso humano en el tratamiento de la artritis, el camino desde los estudios en animales hasta los ensayos en humanos puede ser más corto que el que sería para un medicamento nuevo.
Los próximos pasos hacia pacientes humanos dependen en gran medida de la revisión por parte del NIH de nuevos estudios, que se han suspendido indefinidamente en medio de cambios en la agencia.
Por ahora, los investigadores se centran en identificar qué tipos de neuronas recuperan un comportamiento saludable gracias al tofacitinib y en estudios en animales sobre otros muchos tipos de epilepsia. Hoffman y Roopra también han solicitado una patente para el uso del fármaco en la epilepsia.
Más información: Olivia R. Hoffman et al., Modificación de la enfermedad tras 2 semanas de tratamiento con tofacitinib en un modelo murino de epilepsia crónica, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adt0527
