Los investigadores de Northwestern Medicine han descubierto nuevos mecanismos moleculares subyacentes a la desregulación de la reparación del ADN en las células del cáncer de próstata, hallazgos que pueden informar el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para pacientes que se han vuelto resistentes a los tratamientos estándar, según un estudio reciente publicado en Science Advances .
por Melissa Rohman, Universidad Northwestern
Qi Cao, Ph.D., profesor de Urología del Dr. Anthony J. Schaeffer, fue el autor principal del estudio.
El daño del ADN es un fenómeno natural en las células causado por diversos factores estresantes externos e intercelulares. Sin embargo, si no se repara, este daño puede provocar mutaciones genéticas que pueden conducir al desarrollo de diferentes enfermedades, incluido el cáncer.
En el estudio actual, el equipo de Cao estudió múltiples líneas celulares de cáncer de próstata humano y descubrió que la proteína EZH2 metila y regula directamente la actividad de la poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP1), una enzima esencial involucrada en la reparación del ADN. EZH2 es un oncogén bien conocido que se encuentra en tumores sólidos y también se ha identificado como un represor de la transcripción.
Los científicos descubrieron que la metilación mediada por EZH2 tiene un doble papel. Por un lado, reprime la actividad catalítica de PARP1 y la reparación de los daños en el ADN asociados. Por otro lado, también protege a las células del consumo excesivo de nicotinamida adenina dinucleótido (una coenzima esencial para el metabolismo celular) durante la formación de los daños en el ADN.
Además, los investigadores descubrieron que la metilación mediada por EZH2 regula la actividad oncogénica y transcripcional de PARP1 en parte al afectar la interacción entre PARP1 y el gen E2F1, que se sabe que se expresa en gran medida en las células cancerosas, y la actividad de los factores de transcripción E2F1.
Los hallazgos demuestran cómo EZH2 modula directamente la actividad de PARP1 durante la reparación del ADN dañado y la progresión del cáncer, basándose en los hallazgos de trabajos previos del laboratorio de Cao.
El estudio también sugiere que atacar simultáneamente EZH2 y PARP1 puede ser un enfoque terapéutico prometedor para pacientes con cáncer que han desarrollado resistencia a los inhibidores de PARP1, según los autores.
«Los inhibidores de EZH2 y PARP1 inhiben sinérgicamente el crecimiento del cáncer de próstata», afirmó Cao. «Por lo tanto, debemos actuar sobre ellos al mismo tiempo para lograr la mejor eficacia terapéutica».
«Los inhibidores de PARP1 han sido aprobados por la FDA para distintos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama y el cáncer de próstata, pero solo se utilizan en tipos de cáncer con deficiencia de recombinación homóloga , por ejemplo, las mutaciones BRCA1 y BRCA2», dijo Qingshu Meng, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Cao y coautor principal del estudio.
«Por eso, la gente está tratando de encontrar formas más amplias de utilizar los inhibidores de PARP1 en diferentes tipos de cáncer, y es por eso que consideramos la importancia de la combinación de EZH2 y PARP1».
Más información: Qingshu Meng et al, EZH2 metila directamente PARP1 y regula su actividad en el cáncer, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adl2804
