Las benzodiazepinas, como el Valium y el Xanax, se recetan a menudo para tratar la ansiedad, el insomnio y las convulsiones. Si bien estos fármacos pueden ser eficaces como tratamiento a corto plazo, los investigadores están intentando comprender mejor el impacto de las benzodiazepinas tras un uso prolongado.
por Olivia Trani, Universidad Commonwealth de Virginia
Algunos expertos creen que el uso prolongado del medicamento puede influir en los niveles de inflamación en nuestro organismo, ya que investigaciones previas han demostrado que las benzodiazepinas pueden aumentar el riesgo de desarrollar o empeorar afecciones inflamatorias, como la inflamación pulmonar y la enfermedad inflamatoria intestinal . Durante años, los expertos han intentado, sin mucho éxito, comprender mejor los mecanismos moleculares que podrían estar causando estos efectos secundarios.
Ahora, un equipo de investigación dirigido por la Universidad Commonwealth de Virginia y la Universidad de Columbia ha obtenido nuevos conocimientos sobre una proteína que se sospecha que está implicada en la inflamación relacionada con las benzodiazepinas. Sus hallazgos, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias , podrían fundamentar estrategias para mejorar el diseño de fármacos con benzodiazepinas, así como abrir nuevas oportunidades para el tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación, como ciertos tipos de cáncer, la artritis, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.
«Se han realizado numerosos intentos para determinar la estructura y dilucidar la función de esta misteriosa familia de proteínas de membrana», afirmó el Dr. Youzhong Guo, profesor asociado del Departamento de Química Medicinal de la Facultad de Farmacia de la VCU y uno de los investigadores principales del nuevo estudio. «Ahora, tras décadas de investigación, por fin contamos con evidencia prometedora que resuelve algunos de los misterios en torno a esta proteína y podría ser crucial para el avance del diseño de fármacos benzodiazepínicos».
Las benzodiazepinas producen su efecto terapéutico al unirse a los receptores GABA A en el cerebro. Sin embargo, el fármaco tiene una afinidad igualmente fuerte con las proteínas sensoriales mitocondriales humanas ricas en triptófano (HsTSPO1), ubicadas en la membrana externa de las mitocondrias de las células. Este tipo de proteína está vinculado a varias enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, y los investigadores han sospechado que la HsTSPO1 podría estar implicada en ciertos efectos secundarios de las benzodiazepinas.
Sin embargo, tanto la estructura como la función de esta familia de proteínas han sido objeto de debate en la comunidad científica, lo que ha dificultado los esfuerzos para comprender su papel en las enfermedades y desarrollar terapias eficaces. Muchos científicos han teorizado que la función potencial de HsTSPO1 es transportar colesterol a través de las membranas para regular la producción de hormonas esteroides.
Pero Guo y Wayne Hendrickson, Ph.D., profesor del Departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de Columbia y coautor del nuevo estudio, creían que es más probable que HsTSPO1 tenga una función diferente.
«Las proteínas sensoriales ricas en triptófano, como la HsTSPO1, se encuentran en todas las formas de vida, desde bacterias y plantas hasta animales y humanos», afirmó Guo, quien también forma parte del cuerpo docente de investigación del Centro para el Descubrimiento de Fármacos de la VCU. «Sabemos que este tipo de proteína funciona como una enzima en las bacterias, y si consideramos la teoría evolutiva, es probable que este mismo tipo de proteína también sea una enzima en los humanos».
El interés de Guo en este campo comenzó cuando era investigador postdoctoral en Columbia, donde Hendrickson fue su tutor. Desde entonces, ambos han colaborado para intentar resolver los misterios tras la estructura y función de esta proteína.
La estructura de HsTSPO1 ha permanecido sin resolver durante mucho tiempo, en parte debido a los métodos empleados para analizar las proteínas de membrana. La membrana de las células y orgánulos como las mitocondrias está compuesta por una bicapa lipídica, con proteínas unidas o incrustadas en su estructura. Los investigadores utilizan detergentes para extraer y estabilizar estas proteínas. Sin embargo, este proceso puede interferir con las interacciones proteína-lípido, que suelen ser esenciales para la estabilidad estructural y la funcionalidad de estas proteínas.
Para superar este desafío, Guo y sus colegas desarrollaron un método sin detergentes, denominado sistema de nanopartículas de membrana celular nativa, que utiliza polímeros con actividad membranosa para aislar y estabilizar las proteínas de membrana, manteniendo al mismo tiempo sus interacciones con los lípidos nativos. Gracias a esta tecnología, los investigadores pudieron estudiar la HsTSPO1 en un estado que refleja con mayor precisión su entorno natural de membrana celular, lo que reveló nuevos conocimientos sobre la estructura de la proteína y sus interacciones con otros compuestos.
«La inestabilidad proteica causada por los detergentes había frustrado nuestros esfuerzos previos para caracterizar completamente su estructura y función», afirmó Guo. «Sin embargo, en nuestro análisis, descubrimos que la HsTSPO1 cumplía su función en presencia de colesterol, lo que demuestra la importancia de estudiar esta proteína en un entorno similar a su hábitat natural. De forma similar a como se saca un pez del agua, sigue siendo un pez, pero se comporta de forma muy diferente».
Mediante este método, el equipo de investigación encontró evidencia que sugiere que la HsTSPO1 funciona como una enzima. Descubrieron que la HsTSPO1 descompone la protoporfirina IX, un compuesto presente en los glóbulos rojos ricos en oxígeno, para crear un nuevo producto que los científicos denominaron bilindigina. Este producto ayuda a controlar el nivel de «especies reactivas de oxígeno» (ROS) en nuestro organismo, un tipo de compuesto que puede provocar inflamación y destruir células si no se controla.
Este hallazgo sugiere que cuando el valium y otras benzodiazepinas se unen a la HsTSPO1, inhiben la capacidad de la proteína para controlar los niveles de ROS en nuestras células. Esto podría ayudar a explicar por qué estos medicamentos causan efectos secundarios con el tiempo, aunque se necesita más investigación para comprender completamente si estos mecanismos moleculares influyen en la aparición de efectos secundarios adversos.
«La actividad enzimática que encontramos para HsTSPO1 reduce tanto la producción como la neutralización de ROS», afirmó Hendrickson. «Este descubrimiento justifica nuevos enfoques en el descubrimiento de fármacos».
Los nuevos conocimientos sobre la función de la HsTSPO1 podrían ayudar a las compañías farmacéuticas a desarrollar benzodiazepinas mejoradas. Además, debido a su papel recién descubierto en la regulación de las especies reactivas de oxígeno, los investigadores afirman que la HsTSPO1 podría servir como una diana farmacológica prometedora para el seguimiento y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, así como otras afecciones inflamatorias relacionadas con la HsTSPO1. Esto incluye algunos tipos de cáncer, la artritis y la esclerosis múltiple (EM).
Las benzodiazepinas siguen utilizándose ampliamente para tratar la ansiedad, el insomnio, las convulsiones y otras afecciones. Ahora que comprendemos cómo funciona la HsTSPO1, podríamos crear mejores fármacos con menos efectos secundarios —afirmó Guo—. Pero a mayor escala, nuestros conocimientos sobre esta proteína podrían tener implicaciones significativas para el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para pacientes afectados por enfermedades inflamatorias.
Más información: Weihua Qiu et al., Actividad enzimática dependiente del colesterol de la TSPO1 humana, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2323045122
