Un equipo de investigación del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) ha identificado una enzima previamente desconocida, la SIRT2, que desempeña un papel clave en la pérdida de memoria asociada con la enfermedad de Alzheimer (EA). El estudio, dirigido por el director C. Justin Lee, del Centro de Cognición y Socialidad del IBS, proporciona información crucial sobre cómo los astrocitos contribuyen al deterioro cognitivo al producir cantidades excesivas del neurotransmisor inhibidor GABA.
por el Instituto de Ciencias Básicas
Se cree que los astrocitos solo servían de soporte a las neuronas, pero ahora influyen activamente en la función cerebral. En la enfermedad de Alzheimer, los astrocitos se vuelven reactivos, es decir, modifican su comportamiento en respuesta a la presencia de placas de beta-amiloide (Aβ), un rasgo distintivo de la enfermedad.
Mientras los astrocitos intentan eliminar estas placas, este proceso desencadena una reacción en cadena perjudicial. Primero, las absorben mediante autofagia (Kim y Chun, 2024) y las degradan mediante el ciclo de la urea (Ju et al., 2022), como se descubrió en investigaciones previas.
Sin embargo, esta degradación provoca la sobreproducción de GABA, lo que reduce la actividad cerebral y provoca deterioro de la memoria. Además, esta vía genera peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ) , un subproducto tóxico que causa mayor muerte neuronal y neurodegeneración.
El equipo de investigación del SII se propuso descubrir qué enzimas eran responsables de la producción excesiva de GABA, con la esperanza de encontrar una forma de bloquear selectivamente sus efectos nocivos sin interferir con otras funciones cerebrales.
Mediante análisis molecular, imágenes microscópicas y electrofisiología, los investigadores identificaron SIRT2 y ALDH1A1 como enzimas cruciales para la sobreproducción de GABA en astrocitos afectados por Alzheimer. El estudio se publicó en Molecular Neurodegeneration en enero de 2025.
Se observó un aumento de la proteína SIRT2 en los astrocitos del modelo murino de EA, comúnmente utilizado, así como en cerebros humanos de pacientes con EA post mortem. «Al inhibir la expresión astrocítica de SIRT2 en ratones con EA, observamos una recuperación parcial de la memoria y una reducción de la producción de GABA», declaró Mridula Bhalla, autora principal del estudio e investigadora postdoctoral en el IBS.
Si bien esperábamos una menor liberación de GABA, descubrimos que solo se recuperó la memoria de trabajo a corto plazo (laberinto en Y) de los ratones, pero no la memoria espacial (NPR). Esto fue emocionante, pero también nos planteó más preguntas.
SIRT2 participa en el último paso de la producción de GABA, mientras que H₂O₂ se produce en una etapa anterior del proceso. Por lo tanto, es posible que las células produzcan y liberen H₂O₂ continuamente incluso en ausencia de SIRT2. «De hecho, observamos que la inhibición de SIRT2 mantuvo la producción de H₂O₂ , lo que indica que la degeneración neuronal podría continuar incluso con una reducción en la producción de GABA», afirma Lee.
Al identificar SIRT2 y ALDH1A1 como dianas posteriores, los científicos ahora pueden inhibir selectivamente la producción de GABA sin afectar los niveles de H₂O₂ . Este es un avance crucial , ya que permite a los investigadores separar los efectos del GABA y el H₂O₂ y estudiar sus funciones individuales en la neurodegeneración.
Lee enfatizó la importancia de estos hallazgos, afirmando: «Hasta ahora, hemos utilizado inhibidores de la MAOB en la investigación de la EA, que bloquean la producción de H₂O₂ y de GABA . Al identificar las enzimas SIRT2 y ALDH1A1 dependientes de la MAOB, ahora podemos inhibir selectivamente la producción de GABA sin afectar el H₂O₂ , lo que nos permitiría analizar los efectos del GABA y el H₂O₂ y estudiar sus funciones individuales en la progresión de la enfermedad».
Si bien SIRT2 puede no ser un objetivo farmacológico directo debido a sus efectos limitados sobre la neurodegeneración, esta investigación abre el camino para estrategias terapéuticas más precisas destinadas a controlar la reactividad astrocítica en la enfermedad de Alzheimer.
Más información: Mridula Bhalla et al., SIRT2 y ALDH1A1 como enzimas críticas para la producción astrocítica de GABA en la enfermedad de Alzheimer, Neurodegeneración Molecular (2025). DOI: 10.1186/s13024-024-00788-8
