Investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado han resuelto un misterio celular que puede conducir a mejores terapias para el cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer.
por Greg Glasgow, Campus Médico CU Anschutz
Peter Dempsey, Ph.D., profesor de pediatría y biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de CU, y Justin Brumbaugh, Ph.D., profesor adjunto de biología molecular, celular y del desarrollo en CU Boulder, publicaron recientemente un artículo en la revista Nature Cell Biology que muestra la importancia del proceso de metilación de H3K36 en la regulación de la plasticidad y la regeneración en las células intestinales.
«El intestino tiene una enorme capacidad para regenerarse tras una lesión, y lo hace mediante un modelo de desdiferenciación», explica Dempsey. «Las células se desdiferencian de nuevo en un tipo de célula madre regenerativa tras una lesión, y estas células madre finalmente recuperan el intestino y se convierten de nuevo en células normales».
Encontrar el interruptor
Los científicos llevan mucho tiempo buscando el «interruptor» que transforma las células intestinales normales en células madre regenerativas, afirma Brumbaugh. Utilizando modelos animales, él, Dempsey y el resto de su equipo de investigación descubrieron que la metilación de H3K36 —un proceso bioquímico que ocurre dentro de la proteína histona H3— es responsable de activar y desactivar ese estado plástico.
«Si lo piensas, las células que normalmente se encuentran en el intestino deben mantener su identidad para ser funcionales», dice Brumbaugh. «Hay que asegurarse de que no se inviertan cuando no deberían, ya que pierden su función especializada, lo cual también es un sello distintivo del cáncer. Se han realizado otras investigaciones sobre las modificaciones de las histonas , ya que la epigenética tiene sentido en este contexto. Es lógico que exista esta forma de regulación que evite la reversión y fije el destino celular».
Próximos pasos
Una vez identificada la metilación de H3K36 como el proceso responsable del cambio entre células normales y células regenerativas, los investigadores dicen que el próximo paso es buscar formas de apuntar al proceso para activarlo o desactivarlo según sea necesario para tratar el cáncer colorrectal y las afecciones intestinales que pueden conducir al cáncer.
«La metilación de H3K36 parece estar directamente implicada en la diferenciación celular, pero si se elimina, las células vuelven a este estado regenerativo de células madre», afirma Dempsey. «Este estado regenerativo es importante cuando se produce una lesión y se repara, pero también existen ciertos cánceres colorrectales que presentan precisamente esta firma genética regenerativa. La colitis crónica, la enfermedad inflamatoria intestinal , es un sistema de lesiones repetitivas que conlleva un mayor riesgo de cáncer colorrectal . Creemos que tenemos un mecanismo que podría aplicarse directamente a estos tipos de cáncer, y es algo que queremos estudiar».
Además del cáncer de colon, el proceso de metilación también puede tener implicaciones en la resistencia a la quimioterapia y la radiación, dice Dempsey.
«Cuando las células pasan a este estado regenerativo de células madre, se vuelven más resistentes a ciertos tratamientos, lo cual es un problema», afirma. «Si un paciente no tiene cáncer de colon, pero se somete a quimioterapia o radioterapia , uno de los efectos secundarios de estas terapias es la destrucción de las células madre intestinales. En algunos pacientes, si no se dosifica correctamente, se puede destruir todo el revestimiento intestinal. Si se pudiera comprender cómo reactivar ese estado, se podría lograr una mayor protección de las células».
Aplicaciones futuras
Brumbaugh enfatiza que la investigación recientemente publicada es sólo el primer paso para comprender un proceso que podría tener un papel importante en el tratamiento de enfermedades en el futuro.
«Como biólogos de células madre, queremos comprender los entresijos de este proceso, porque si lo hacemos, podemos manipularlo», afirma. «Quizás queramos manipularlo para pruebas de fármacos o para el modelado de enfermedades; incluso si no se trata de algo para lo que tengamos una terapia directa que apliquemos a los pacientes, si podemos comprender cómo funciona una enfermedad, eso nos brinda opciones y oportunidades para fundamentar las terapias.
«Esto sería algo muy lejano, pero crear ciertos tipos de células para terapias de trasplante es algo muy emocionante en el campo de las células madre», añade. «Estamos lejos de lograrlo, pero si comprendemos cómo manipular el proceso, podemos empezar a pensar en este tipo de cosas».
Más información: Alison RS Pashos et al., La metilación de H3K36 regula la plasticidad celular y la regeneración en el epitelio intestinal, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-024-01580-y
