Las bacterias presentes de forma natural en el intestino humano (conocidas como microbiota intestinal) pueden transformar los ácidos biliares derivados del colesterol en potentes metabolitos que refuerzan la inmunidad anticancerígena al bloquear la señalización androgénica, según un estudio preclínico dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine. El estudio se publicó el 15 de abril en Cell .
por Weill Cornell Medical College
«Me sorprendieron mucho nuestros hallazgos. Hasta donde sé, nadie había descubierto antes moléculas como estos ácidos biliares que pudieran interactuar con el receptor de andrógenos de esta manera», afirmó el Dr. Chun-Jun Guo, coautor principal y profesor asociado de inmunología en medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología, y científico del Instituto Jill Roberts para la Investigación de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal en Weill Cornell Medicine.
El Dr. David Artis, director del Instituto Jill Roberts y del Centro Friedman de Nutrición e Inflamación, y profesor Michael Kors de Inmunología, y el Dr. Nicholas Collins, profesor adjunto de Inmunología en Medicina, ambos en Weill Cornell Medicine, son coautores principales del estudio. Los Dres. Wen-Bing Jin, ex investigador postdoctoral asociado, y Leyi Xiao, actual investigador postdoctoral asociado en el laboratorio del Dr. Guo, son los coautores principales del estudio.
Los ácidos biliares primarios son producidos por el hígado y liberados en el intestino, donde diversos grupos de bacterias colaboran para modificar sus estructuras químicas. Los investigadores sospecharon que estas modificaciones microbianas intestinales podrían afectar el funcionamiento de los ácidos biliares e interactuar con las vías de señalización humanas. Para comprobar esta idea, los investigadores se propusieron explorar el alcance completo de las modificaciones bacterianas de los ácidos biliares y comprender cómo estos cambios afectan sus funciones biológicas.
Resulta que las bacterias intestinales tienen un potencial extraordinario para transformar los ácidos biliares. «Descubrimos más de 50 moléculas diferentes de ácidos biliares modificadas por la microbiota, muchas de las cuales no se habían identificado antes», afirmó el Dr. Guo, quien también es becario de investigación de la familia Halvorsen en salud metabólica en Weill Cornell Medicine.
Estas estructuras recién descubiertas podrían abrir la puerta a nuevos conocimientos biológicos, en particular sobre cómo interactúan con los receptores humanos que detectan los ácidos biliares. Dado que los ácidos biliares comparten la misma estructura esteroidea que las hormonas sexuales como la testosterona y el estrógeno, la similitud estructural planteó una pregunta intrigante para los investigadores: ¿podrían estos ácidos biliares modificados microbianamente interactuar también con los receptores de hormonas sexuales en el cuerpo? «En aquel momento, parecía una idea descabellada», dijo el Dr. Guo.
Sorprendentemente, la respuesta parece ser afirmativa. Cuando los investigadores analizaron los 56 ácidos biliares alterados que descubrieron, encontraron uno que antagoniza el receptor de andrógenos, una molécula que interactúa con las hormonas sexuales para regular muchos aspectos del desarrollo humano. Al analizar otros 44 ácidos biliares modificados por la microbiota que ya se habían caracterizado, el equipo encontró tres más con un comportamiento similar.
Este hallazgo inesperado planteó nuevas preguntas apasionantes para el equipo: qué células específicas fueron afectadas por los ácidos biliares alterados y qué funciones biológicas podrían influenciar estas moléculas modificadas.
Además de su función en el desarrollo, el receptor de andrógenos también se encuentra en ciertas células inmunitarias , como los linfocitos T CD8+. Estudios previos han demostrado que bloquear este receptor puede mejorar la capacidad de estas células inmunitarias para combatir tumores. Los investigadores se preguntaron si los ácidos biliares podrían replicar este efecto uniéndose al receptor de andrógenos e inactivándolo.
Para probar la idea, trataron ratones con cáncer de vejiga con estos compuestos y observaron una potente respuesta antitumoral. Análisis posteriores revelaron que los ácidos biliares modificados potenciaron específicamente la actividad de los linfocitos T, las células inmunitarias mejor preparadas para combatir el cáncer.
«Nuestros resultados sugieren que estos ácidos biliares alterados ayudan a reducir los tumores al mejorar la capacidad de las células T para sobrevivir dentro del tumor y destruir las células cancerosas «, dijo el Dr. Collins.
«Este estudio destaca la profunda y cambiante relación entre el huésped humano y su microbiota intestinal , lo que pone de relieve la importancia de integrar la actividad microbiana en el diseño de futuras terapias contra el cáncer», afirmó el Dr. Artis. «También ejemplifica el poder de la colaboración multidisciplinaria para impulsar la ciencia del microbioma hacia una comprensión molecular más profunda de las interacciones huésped-microbio».
Este descubrimiento abre nuevas y emocionantes posibilidades para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral. Los investigadores sugirieron que entre los posibles enfoques se incluyen la introducción de microbios intestinales específicos en pacientes con cáncer antes del tratamiento o la administración directa de ácidos biliares anticancerígenos como parte del mismo. Si bien estos compuestos aún deben probarse en humanos, el equipo se muestra optimista respecto a que los ácidos biliares podrían convertirse en un componente clave de terapias eficaces contra el cáncer, especialmente al combinarse con tratamientos existentes para lograr un impacto más potente.
Sin embargo, persisten preguntas importantes. Por ejemplo, ¿cómo podría la dieta, que se sabe que influye en la composición de la microbiota, afectar la producción de estos ácidos biliares? Y más allá de sus propiedades anticancerígenas, ¿qué efectos fisiológicos podrían tener estos ácidos biliares bloqueadores de los receptores de andrógenos en individuos sanos?
El equipo ahora se centra en controlar con precisión la síntesis y liberación de estas moléculas beneficiosas utilizando técnicas avanzadas para modificar genéticamente las bacterias comensales intestinales, con el objetivo de comprender el impacto fisiológico más amplio en el huésped iniciado por estos ácidos biliares derivados de la microbiota y bloqueadores de andrógenos.
Más información: Wen-Bing Jin et al., Los ácidos biliares derivados de la microbiota antagonizan el receptor de andrógenos del huésped e impulsan la inmunidad antitumoral, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.029
