El transporte de calcio hacia y desde las mitocondrias es fundamental para la producción de energía celular y la muerte celular. Para mantener el equilibrio de calcio dentro de las mitocondrias, las células dependen de una proteína conocida como intercambiador de sodio-calcio mitocondrial (NCLX). Ahora, científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple han descubierto un nuevo regulador de la actividad del NCLX, la proteína TMEM65, que ayuda a extraer el calcio de las mitocondrias, protegiendo así contra una sobrecarga de calcio perjudicial.
El descubrimiento, descrito en la revista Nature Metabolism , es el primero en caracterizar la interacción de TMEM65 con NCLX en las mitocondrias.
«TMEM65 es la primera proteína identificada como un auténtico interactuador y regulador del NCLX», explicó John W. Elrod, Ph.D., titular de la Cátedra WW Smith en Medicina Cardiovascular y director fundador del Centro de Descubrimiento Cardiovascular y Envejecimiento de la Facultad de Medicina Lewis Katz e investigador principal del nuevo estudio.
El descubrimiento podría ayudar a los científicos a diseñar nuevos agentes terapéuticos para combatir la sobrecarga de calcio de las mitocondrias en enfermedades como la insuficiencia cardíaca y la enfermedad de Alzheimer.
El intercambio de calcio mitocondrial desempeña un papel fundamental en la regulación de la supervivencia celular y las vías de señalización proenergética. Cuando las mitocondrias absorben demasiado calcio, lo cual puede ocurrir en ciertas enfermedades, el metabolismo energético se altera y las células mueren. Esto es más evidente en el corazón, donde la sobrecarga de calcio contribuye a la pérdida permanente de células musculares cardíacas durante los infartos y la insuficiencia cardíaca.
También puede provocar la pérdida de células cerebrales en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
El Dr. Elrod y sus colegas identificaron previamente el NCLX como un factor clave en la eliminación de calcio de las mitocondrias del corazón y el cerebro. Las investigaciones también han demostrado que aumentar la actividad del NCLX puede limitar la progresión no solo de la insuficiencia cardíaca y la enfermedad de Alzheimer, sino también del cáncer. Sin embargo, a pesar de estos prometedores hallazgos, la comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación del NCLX sigue siendo difícil de alcanzar.
«El NCLX tiene una estructura muy compleja, lo que ha dificultado el estudio de su regulación y ha dificultado el progreso en el desarrollo terapéutico», afirmó el Dr. Elrod.
Para nuestro último estudio, decidimos adoptar un enfoque diferente: el marcado con biotina, que nos permitió rastrear las interacciones de NCLX con otras proteínas en células intactas.
Dirigido por la investigadora postdoctoral Joanne F. Garbincius, Ph.D., el equipo del Dr. Elrod generó una fusión de NCLX y una proteína de biotinilación. La proteína de fusión se reintrodujo en las células, y otras proteínas cercanas fueron biotiniladas o etiquetadas bioquímicamente.
Las moléculas biotiniladas se aislaron fácilmente, lo que permitió su identificación mediante espectrometría de masas. De esta manera, los investigadores finalmente descubrieron que TMEM65 era el principal sospechoso de la regulación del NCLX.
«TMEM65 fue de especial interés porque es una proteína mitocondrial de función desconocida», explicó el Dr. Elrod. «También conocíamos un caso clínico en el que una niña con una mutación de pérdida de función en TMEM65 experimentó debilidad muscular profunda, microcefalia (cabeza/cerebro anormalmente pequeño) y disfunción neurológica».
En experimentos posteriores, se descubrió que, al eliminar TMEM65 de las células, se acumulan los niveles de calcio en las mitocondrias. Esto condujo a la conclusión de que TMEM65 es necesario para la actividad de NCLX.
Su función en la regulación del NCLX se confirmó en un modelo murino en el que los niveles de TMEM65 disminuyeron significativamente. A medida que los animales maduraban, experimentaron una pérdida progresiva de la función neuromuscular, hasta el punto de que apenas podían caminar en la edad adulta.
Los métodos empleados para identificar TMEM65 y dilucidar la regulación de NCLX son innovadores en el campo de la ciencia cardiovascular básica. En 2024, la Dra. Garbincius recibió el Premio de Investigación en Ciencias Básicas Louis N. y Arnold M. Katz de la Asociación Americana del Corazón para Investigadores en su Etapa Inicial de Carrera por su investigación.
El trabajo también ha inspirado una investigación en curso sobre TMEM65. El Dr. Elrod y sus colegas planean explorar a continuación la posibilidad de modular la actividad de TMEM65 como estrategia terapéutica.
«TMEM65 es una diana terapéutica prometedora», añadió el Dr. Elrod. «Descubrir cómo aumentar o alterar su interacción con NCLX podría ofrecer una importante opción de tratamiento para pacientes con enfermedades que implican la acumulación patógena de calcio en las mitocondrias».
Amy J. Goldberg, MD, FACS, decana Marjorie Joy Katz de la Facultad de Medicina Lewis Katz, enfatizó la importancia de esta investigación y afirmó: «Este descubrimiento ejemplifica la ciencia transformadora que está ocurriendo en la Facultad de Medicina Lewis Katz.
Al profundizar nuestra comprensión de la función mitocondrial, nuestros investigadores están allanando el camino para tratamientos innovadores que podrían tener un profundo impacto en pacientes con insuficiencia cardíaca, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades.
Más información: Joanne F. Garbincius et al., TMEM65 regula y es necesario para el eflujo de calcio mitocondrial dependiente de NCLX, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01250-9
