En el interior de cada célula se arremolinan millones de mensajes microscópicos llamados ARN mensajeros (ARNm). Estos mensajes constituyen el mapa genético de las proteínas, que determinan el comportamiento y la salud de la célula.
por Levi Gadye, Universidad de California, San Francisco
Todos los ARNm se empaquetan para garantizar que solo se usen en el lugar y momento adecuados; imagine notas selladas en sobres. Pero en el cáncer, las enzimas llamadas helicasas abren sin cesar miles de ARNm, lo que provoca una producción descontrolada de proteínas.
Ahora, científicos de la Universidad de California en San Francisco han descubierto que un fármaco contra el cáncer llamado zotatifina, que ellos mismos ayudaron a inventar, revierte este proceso. Desactiva una helicasa llamada eIF4a, abundante en todo tipo de tumores. El fármaco no solo detuvo el crecimiento de los tumores de próstata en ratones, sino que también los redujo.
El estudio aparece en Cancer Cell .
«Las células sanas cuentan con todo tipo de mecanismos de protección para evitar que los ARNm cancerosos se traduzcan en exceso», afirmó Davide Ruggero, Ph.D., profesor de urología en la UCSF, titular de la Cátedra Goldberg-Benioff, profesor de investigación de la Sociedad Americana del Cáncer y coautor correspondiente del artículo. «El cáncer de próstata usurpa el eIF4A para superar estos mecanismos de protección, pero contábamos con zotatifina a nuestra disposición para atacar el eIF4A. Creemos que podría ser un punto de inflexión en el tratamiento de la enfermedad».
Apuntando a las fábricas de proteínas detrás del cáncer de próstata
Zotatifin fue desarrollado por la compañía farmacéutica eFFECTOR con base en la investigación de Ruggero y el Dr. Kevan Shokat, profesor de farmacología celular y molecular en la UCSF. Actualmente se está probando como terapia para el cáncer de mama en ensayos clínicos.
Ruggero y su equipo de la UCSF sospecharon que el eIF4A también podría tener un comportamiento anómalo en el cáncer de próstata, por lo que analizaron los tumores de 500 pacientes de la UCSF con cáncer de próstata. A medida que el cáncer de los pacientes empeoraba, sus niveles de eIF4A aumentaban.
Los científicos probaron la zotatifina en biopsias de tumores de próstata trasplantadas a ratones. Este tipo de experimento, llamado xenoinjerto derivado del paciente, se considera un estándar de oro para demostrar el potencial de un fármaco para combatir el cáncer en el laboratorio.
Los tumores de próstata, que habían estado creciendo implacablemente en los pacientes, se redujeron en respuesta a la zotatifina en los ratones.
Ruggero sabía que este primer resultado podría no ser suficiente para demostrar su eficacia contra el cáncer de próstata, uno de los cánceres más comunes en hombres. Es conocido por reaparecer tras disminuir su eficacia en respuesta a terapias de primera línea, como la terapia hormonal y la radioterapia.
Los científicos midieron los tipos y cantidades de proteínas presentes en las células de cáncer de próstata antes y después de la administración de zotatifina. Al interferir la zotatifina con eIF4A, se redujo la cantidad de proteínas específicas que impulsan el cáncer. Una de ellas fue el receptor de andrógenos , un factor importante en el desarrollo del cáncer de próstata. Varias terapias contra el cáncer de próstata intentan bloquear este receptor, pero la zotatifina impidió que las células cancerosas lo produjeran.
Cuando eIF4A intentó descomprimir el ARNm del receptor de andrógenos en presencia de zotatifina, se enredó con él. El mensaje enredado no pudo encajar en la maquinaria celular para producir proteínas y no logró producir más receptor de andrógenos.
Lo mismo ocurrió con el ARNm que produce HIF1A, una enzima que ayuda a los tumores de próstata a crecer en ausencia de oxígeno.
«Zotatifin, como una auténtica ‘terapia translatómica’ que bloquea la producción de proteínas cancerígenas, amplía el abanico de fármacos disponibles para los pacientes», afirmó el Dr. Duygu Kuzuoglu-Ozturk, científico del laboratorio de Ruggero y coautor principal del artículo.
El equipo espera que sus resultados incentiven ensayos clínicos de zotatifina contra el cáncer de próstata.
«Nuestro innovador enfoque con zotatifina promete hacer que el tratamiento del cáncer de próstata sea más duradero», afirmó el Dr. Hao Nguyen, profesor de urología en la UCSF y coautor principal y corresponsal del artículo. «Ofrece una esperanza muy necesaria para las decenas de miles de pacientes que luchan contra esta enfermedad mortal».
Más información: Duygu Kuzuoglu-Ozturk et al., Terapia de ARN de moléculas pequeñas para el cáncer de próstata, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.02.027
