Durante la pandemia de COVID-19, la trabajadora sanitaria Maria Tereza Malheiros Sapienza despertó la curiosidad por su inmunidad al SARS-CoV-2: su marido, el médico Marcelo Sapienza, se contagió dos veces (en abril de 2020 y enero de 2022), pero ella permaneció perfectamente bien y asintomática a pesar de haber estado en contacto directo con él antes de ambas infecciones.
por María Fernanda Ziegler, FAPESP
Esta curiosidad llevó a los Sapienza a participar en un estudio sobre parejas serodiscordantes realizado por el Centro de Investigación del Genoma Humano y Células Madre (HUG-CELL) y auspiciado por la Universidad de São Paulo (USP). Las parejas serodiscordantes se denominan así porque uno de los cónyuges o compañeros está infectado y el otro permanece asintomático, aunque ambos estén expuestos al virus y no utilicen ningún tipo de protección especial.
En el estudio se analizó el material genético de 86 parejas, incluidos los Sapienza. Solo seis permanecieron serodiscordantes durante toda la pandemia y en los seis casos el hombre se reinfectó (confirmado por PCR) mientras que la mujer permaneció sin infectarse o asintomática.
Los resultados del estudio se informan en un artículo publicado en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology .
Cuando los investigadores analizaron muestras de sangre de estas parejas, descubrieron que las mujeres inmunes al virus mostraban una expresión elevada del gen IFIT3 (proteína inducible por interferón con repeticiones tetrapeptídicas 3) en comparación con sus parejas masculinas. La expresión del gen en las mujeres infectadas sintomáticas estaba en consonancia con la de los hombres.
«Este gen forma parte de la respuesta antiviral. En estudios anteriores se ha descrito que está relacionado con la protección contra otras enfermedades virales, como el dengue, la hepatitis B y el adenovirus. En nuestro estudio, sin embargo, logramos demostrar esta protección por primera vez más allá de la teoría, ya que es muy improbable que las seis mujeres no hayan estado expuestas al SARS-CoV-2 en condiciones que incluían compartir habitaciones y cuidar a maridos infectados», afirma Mateus Vidigal, primer autor del artículo. El estudio fue su proyecto postdoctoral.
El gen IFIT3 codifica una proteína con el mismo nombre que se une al ARN del virus, inhibiendo su replicación y previniendo la infección al bloquear la invasión celular .
«El virus invade una o dos células, pero el proceso de replicación, es decir, la ruptura de la membrana celular y la invasión del mayor número posible de otras células, se interrumpe muy pronto. La proteína IFIT3 se ‘pega’ al ARN viral, impidiendo su replicación. No es que estas mujeres no estuvieran infectadas. Lo estaban, pero el virus apenas se multiplicó en el interior de sus células y, por tanto, no desarrollaron la enfermedad», explicó Vidigal.
Nuevo objetivo
El estudio de las parejas serodiscordantes comenzó en 2020, cuando la pandemia llegó a Brasil. En la primera etapa, los investigadores analizaron el exoma (la porción del genoma que codifica las proteínas) de 86 parejas y encontraron una diferencia en dos genes entre las parejas resistentes y las infectadas. Estas variantes aparentemente llevaron a la producción de moléculas que inhibían la activación de las células asesinas naturales (NK) solo en las parejas infectadas . Las células NK son linfocitos del sistema inmunológico innato que controlan los tumores y las infecciones microbianas.
Durante la pandemia, se produjeron varios casos de reinfección en el grupo de voluntarios reclutados para el estudio, y solo seis mujeres se mantuvieron resistentes. Para investigar los mecanismos de protección, los investigadores analizaron muestras de sangre de estas parejas en dos ocasiones: en 2020, poco después de la primera infección de los hombres, y en 2022, después de su segunda infección. Cabe destacar que en esta segunda ocasión, los participantes ya habían recibido dos dosis de una vacuna contra la COVID-19.
«En nuestro análisis de estas muestras, aislamos las células mononucleares en la sangre periférica, principalmente linfocitos y monocitos, y las estimulamos en el laboratorio con un agente viral sintético que imita al SARS-CoV-2. Este experimento mostró que las células de las mujeres resistentes sobreexpresaban IFIT3 en comparación con sus parejas masculinas y un grupo [de control] de cinco mujeres que sí desarrollaron COVID-19», dijo Vidigal.
Además de satisfacer la curiosidad de los Sapienza, el estudio arrojó otros hallazgos importantes, como la posibilidad de que IFIT3 pueda ser un nuevo objetivo para terapias destinadas a reforzar la respuesta inmune innata a una variedad de virus. La protección que brinda la sobreexpresión de este gen no es solo parte de la respuesta al SARS-CoV-2.
«El resultado principal de esta investigación es, sin duda, el descubrimiento de un biomarcador de resistencia al virus. El diseño del estudio nos permite tener casi total certeza de que las mujeres estuvieron expuestas al virus y presentaron resistencia. También reproducimos en el laboratorio lo que pudo haber sucedido en sus células cuando entraron en contacto con el SARS-CoV-2», afirma Edecio Cunha Neto, coautor del artículo, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) e investigador de su Instituto del Corazón (INCOR).
«Ahora necesitamos ampliar nuestro conocimiento sobre la biología de la resistencia, descubriendo más sobre los mecanismos que conducen a la sobreexpresión de IFIT3, por ejemplo. Más allá de este importante descubrimiento, aún quedan más preguntas por responder a raíz de nuestro estudio».
Más información: Mateus V. de Castro et al, Potential protection role of interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 (IFIT3) in COVID-19, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology (2024). DOI: 10.3389/fcimb.2024.1464581
